Estudis genètics per Panells NGS
Panel de disqueratosis congènita (Codi 10110)
La disqueratosis congènita (DC) (OMIM # 127550, # 224230, # 305000, # 613987, # 613988, # 613989, # 613990, # 615190, # 616353) és una malaltia multisistèmica de molt baixa incidència (<1/1.000.000 de nounats), amb defectes en el manteniment dels telòmers cromosòmics. Es caracteritza principalment per alteracions mucocutànies, de la qual destaca la tríada clàssica: leucoplàsia oral, distròfia unguial i alteració de la pigmentació cutània (Zinnser, 1906). Aquestes manifestacions no necessàriament es presenten en tots els individus, ni al diagnòstic ni al llarg de la malaltia. Els símptomes poden ser molt variables, tant per al moment d’aparició d’aquests en un mateix individu com per a les manifestacions en membres d’una mateixa família. Altres òrgans afectats principalment són la medul·la òssia (80% de fallada medul·lar abans dels 30 anys), el pulmó i el fetge, en què el seu parènquima és substituït per greix o fibrosi, afectant la seva funció. Altres manifestacions poden ser: alteracions del creixement, alteracions de cap i coll (microcefàlia, estrabisme, cataractes …), estenosi esofàgica, leucoplàsia de la mucosa anal, alteracions genitourinàries, osteoporosi, retard mental, atàxia, immunodeficiència, o neoplàsies (carcinoma escamós, carcinoma pancreàtic, leucèmia aguda mieloblàstica o limfoma de Hodgkin)
Els telòmers són exanucleótids (TTAGGG) que s’escurcen en cada divisió cel·lular; hi ha un complex telomerasa que actua de protector dels telòmers, afavorint la seva extensió encara que de forma incompleta, i un complex regulador, protector de l’activitat telomerasa, denominat shelterina. Un escurçament excessiu dels telòmers comporta l’apoptosi o mort cel·lular, de manera que les cèl·lules perden la capacitat de replicar-se abans del que es podria esperar per la seva edat.
Els pacients amb DC presenten mutacions en gens que codifiquen per al complex telomerasa i per al complex protector o shelterina.
La presentació més freqüent de la malaltia és la produïda per mutacions en el gen DKC1, que codifica per a la proteïna disquerina i és d’herència lligada al X. No obstant això, recentment s’han descrit mutacions en altres gens implicats (POT1, TERC, TERD, PARN,…)
El diagnòstic diferencial s’ha de fer juntament amb altres síndromes de fallada medul·lar congènita (anèmia de Fanconi, anèmia de Blackfan-Diamond i síndrome de Swachman-Diamond), aplàsia medul·lar adquirida i fibrosi pulmonar idiopàtica en pacients joves.
El tractament ha d’anar dirigit als òrgans afectats; la fallada medul·lar és una de les complicacions més freqüents i primerenques, l’únic tractament curatiu és el trasplantament de progenitors hematopoiètics (TPH) amb condicionament d’intensitat reduïda (el condicionament mieloablatiu està contraindicat per l’elevada toxicitat relacionada amb el procediment). El TPH s’ha de fer sense demora en pacients amb pancitopènia greu i donant compatible. En cas contrari, s’ha demostrat resposta a derivats androgènics (50-70% dels casos) com la oximetolona i el danazol. En aquells pacients sense altres alternatives, s’ha de fer suport transfusional.
Les principals causes de mort es relacionen amb la fallada de medul·la òssia, el càncer i la malaltia pulmonar, en particular la fibrosi. El càncer sol desenvolupar-se després de la tercera dècada. Els tumors malignes sòlids més freqüents són el carcinoma de cèl·lules escamoses de cap i coll.
Referències
- Ghemlas I, Li H, Zlateska B, Klaassen R, Fernandez CV, Yanofsky RA et al. Improving diagnostic precision, care and syndrome definitions using comprehensive next-generation sequencing for the inherited bone marrow failure syndromes. J Med Genet. 2015;52:575-84.
- Dietz AC, Mehta PA, Vlachos A, Savage SA, Bresters D, Tolar J et al. Current Knowledge and Priorities for Future Research in Late Effects after Hematopoietic Cell Transplantation for Inherited Bone Marrow Failure Syndromes: Consensus Statement from the Second Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium International Conference on Late Effects after Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23:726-735.
- Savage SA. Dyskeratosis Congenita. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. Updated 2016.
- Alter BP, Giri N, Savage SA, Rosenberg PS. Cancer in dyskeratosis congenita. 2009;113:6549-57
- Martínez P1, Blasco MA. Telomeric and extra-telomeric roles for telomerase and the telomere-binding proteins. Nat Rev Cancer. 2011;11:161-76
- Bertuch AA. The molecular genetics of the telomere biology disorders. RNA Biol. 2016;13:696-706
- Dokal I. Dyskeratosis congenita. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;480-6
- Fernández García MS, Teruya-Feldstein J. The diagnosis and treatment of dyskeratosis congenita: a review. J Blood Med. 2014;5:157-67