Estudis genètics per Panells de (NGS)
Panell d’Hemocromatosi Hereditària i Hiper- / Hipoferritinemia (Codi 10010)
La hemocromatosi hereditària (HH) és un grup de malalties genètiques caracteritzades per l’acumulació excessiva de ferro en els teixits. Existeixen 5 tipus d’HH: HH tipus 1 (HFE), HH tipus 2 (gens HJV i Hamp), HH tipus 3 (gen TFR2), HH-4 (gen SLC40A1) i HH causa de mutacions en el gen BMP6. Les formes 1, 2 i 3 són malalties autosòmiques recessives i la forma 4 i deguda a mutacions en el gen BMP6 són dominants.
La hemocromatosi hereditària (HH) tipus 1, també anomenada hemocromatosi clàssica (OMIM # 235200) és la forma més comuna de GG i es deu principalment a la mutació homozigòtica Cys282Tyr del gen HFE. Aquest tipus de HH afecta els homes més que les dones. Des del punt de vista clínic, la malaltia comença entre els 30 i els 50 anys d’edat. La hemocromatosi tipus 1 causa fatiga crònica, pigmentació fosca de la pell i pot afectar severament el fetge, el pàncrees, les articulacions, els ossos, les glàndules endocrines o el cor, donant lloc a diverses complicacions que apareixen en l’edat adulta, com la fibrosi hepàtica, cirrosi amb risc de carcinoma hepatocel·lular, Diabetis mellitus, artropatia, osteoporosi, hipogonadisme hipogonadotrópico i insuficiència cardíaca. Les anomalies bioquímiques inclouen nivells sèrics elevats de ferro, saturació de transferrina sèrica i nivells de ferritina sèrica. Una anàlisi genètic que amb resultat homozigot per a la mutació Cys282Tyr confirmar el diagnòstic d’HH d’una manera no invasiva. El tractament consisteix a flebotomia (drenatge sanguini), inicialment es realitzen setmanalment, i posteriorment es redueix la freqüència de les extraccions de sang. La hemocromatosi tipus 1 té un pronòstic molt bo si es diagnostica aviat i si es tracta adequadament abans del desenvolupament de complicacions greus.
La hemochromatosi juvenil, o HH tipus 2a (OMIM # 602390) es va descriure per primera vegada el 1930 amb el nom de «síndrome hepatorenal del cor i endocrí» i es deu a la mutació en el gen HJV (nom alternatiu HFE2) que codifica per la proteïna hemojuvenil (HJV). La hemocromatosi tipus 2b, també anomenada HH juvenil (OMIM # 602390) és una forma rara de HH associada a mutacions en el gen de l’hepcidina (Hamp). Aquesta malaltia rara es caracteritza per una elevació dels nivells sèrics de ferritina (hiperferritinemia), saturació de transferrina i ferro sèric, que generen sobrecàrrega severa de ferro, insuficiència cardíaca i hipogonadisme hipogonadotrópico a edat primerenca (adults menors de 30 anys).
La hemocromatosi tipus 3 (gen TFR2) és una malaltia rara (OMIM # 604250) caracteritzada per elevació dels nivells de ferritina sèrica (hiperferritinemia), saturació de transferrina i ferro sèric, el que genera una severa sobrecàrrega de ferro en diversos teixits, especialment en el fetge. Les manifestacions clíniques de la HH tipus 3 són molt similars a la HH tipus 1 (vegeu més amunt), però aquests pacients solen presentar símptomes més greus i a edats més primerenques que en el cas de la HH tipus 1.
Les mutacions en el gen SLC40A1 que codifica la ferroportina (FPN1) (OMIM # 604653) causen dos tipus de trastorns del metabolisme del ferro, els dos autosòmics dominants (OMIM # 606069):
1) La malaltia de ferroportina 4a és la més comuna i sol ser asimptomàtica sense complicacions ni sobrecàrrega hepàtica de ferro en el futur. Aquesta malaltia es caracteritza per elevació de la ferritina sèrica, però valors normals i / o baixa saturació de transferrina i una tendència a l’anèmia en pacients que han rebut flebotomia. La sobrecàrrega de ferro passa en els macròfags del sistema reticuloendotelial de la melsa i el fetge, però no en els hepatòcits. El curs d’aquesta malaltia sol ser de naturalesa benigna.
2) La malaltia de ferroportina 4b o HH tipus 4b presenta elevació de la ferritina sèrica, la saturació de transferrina i sobrecàrrega hepàtica de ferro en els hepatòcits el que pot conduir a hepatomegàlia i cirrosi. Aquest tipus de malaltia de ferroportina és menys comú que el tipus 4a i es deu a mutacions específiques que confereixen resistència a la ferroportina que es degrada per la interacció amb l’hormona hepcidina.
Hiperferritinemias
La ferritina és la proteïna responsable de l’emmagatzematge i la distribució intracel·lular del ferro. Es compon de dues subunitats anomenades L-ferritina i H-ferritina. La síntesi d’aquestes subunitats està controlada per proteïnes reguladores anomenades proteïnes reguladores de ferro (IRP) que s’uneixen a un element regulador denominat element sensible al ferro (IRE) present en el 5’UTR de l’ARNm de cadascuna d’aquestes dues subunitats.
El 1995 es va descriure per primera vegada la síndrome de hiperferritinemia hereditària cataracta (HHCS) (OMIM # 600886). Es caracteritza per nivells elevats de ferritina sèrica sense sobrecàrrega de ferro, cataractes congènites i herència autosòmica dominant. La producció excessiva de ferritina es deu a mutacions en l’element regulador anomenat element sensible al ferro (IRE) en la ferritina L (FTL). L’excés de ferritina s’acumula en la lent ocular el que condueix al desenvolupament de cataractes. El grau d’afectació varia fins i tot entre individus amb la mateixa mutació. Un diagnòstic genètic correcte d’aquesta malaltia és important, ja que sovint es confon amb hemocromatosi hereditària a causa dels alts nivells de ferritina sèrica presents en ambdues malalties.
La sobreproducció de ferritina en sèrum també pot ser degut a mutacions en la seqüència codificant del gen per a la L-ferritina. El 2009 Kannengiesser i els seus col·legues van descriure una nova forma de hiperferritinemia genètica, coneguda com hiperferritinemia benigna sense sobrecàrrega de ferro, amb herència dominant (Kannengiesser C, et al., Haematologica, 2009).
El 2001, Kato i els seus col·laboradors van descriure una mutació en el sensible al ferro IRE localitzat al 5 ‘UTR del gen de ferritina-H (FTH1) en una família japonesa amb síndrome de sobrecàrrega de ferro i patró d’herència dominant (Kato et al ., Am. J. Hum. Genet., 69: 191-197, 2001) (OMIM # 134770). Segons aquest estudi, aquesta mutació produeix sobrecàrrega de ferro en el fetge, el pàncrees i el cor, i el ferro sèric elevat i la ferritina.
Referències
- Beaumont, C., Leneuve, P., Devaux, I., Scoazec, J.-Y., Berthier, M., Loiseau, M.-N., Grandchamp, B., Bonneau, D. Mutation in the iron responsive element of the L ferritin mRNA in a family with dominant hyperferritinaemia and cataract. Nature Genet. 11: 444-446, 1995. [PubMed: 7493028]
- Camaschella, C., Roetto, A., Cali, A., De Gobbi, M., Garozzo, G., Carella, M., Majorano, N., Totaro, A., Gasparini, P. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. Nature Genet. 25: 14-15, 2000. [PubMed: 10802645]
- Cremonesi, L., Cozzi, A., Girelli, D., Ferrari, F., Fermo, I., Foglieni, B., Levi, S., Bozzini, C., Camparini, M., Ferrari, M., Arosio, P. Case report: a subject with a mutation in the ATG start codon of L-ferritin has no haematological or neurological symptoms. J. Med. Genet. 41: e81, 2004. Note: Electronic Article. [PubMed: 15173247]
- Feder, J. N., Gnirke, A., Thomas, W., Tsuchihashi, Z., Ruddy, D. A., Basava, A., Dormishian, F., Domingo, R., Jr., Ellis, M. C., Fullan, A., Hinton, L. M., Jones, N. L., and 21 others. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genet. 13: 399-408, 1996. [PubMed: 8696333]
- Girelli, D., Olivieri, O., De Franceschi, L., Corrocher, R., Bergamaschi, G., Cazzola, M. A linkage between hereditary hyperferritinaemia not related to iron overload and autosomal dominant congenital cataract. Brit. J. Haemat. 90: 931-934, 1995. [PubMed: 7669675]
- Kannengiesser C, Jouanolle AM, Hetet G, Mosser A, Muzeau F, Henry D, Bardou-Jacquet E, Mornet M, Brissot P, Deugnier Y, Grandchamp B, Beaumont C. A new missense mutation in the L ferritin coding sequence associated with elevated levels of glycosylated ferritin in serum and absence of iron overload.Haematologica. 2009 Mar;94(3):335-9. [PubMed: 19176363]
- Kato, J., Fujikawa, K., Kanda, M., Fukuda, N., Sasaki, K., Takayama, T., Kobune, M., Takada, K., Takimoto, R., Hamada, H., Ikeda, T., Niitsu, Y. A mutation, in the iron-responsive element of H ferritin mRNA, causing autosomal dominant iron overload. Am. J. Hum. Genet. 69: 191-197, 2001. [PubMed: 11389486]
- Montosi, G., Donovan, A., Totaro, A., Garuti, C., Pignatti, E., Cassanelli, S., Trenor, C. C., Gasparini, P., Andrews, N. C., Pietrangelo, A. Autosomal-dominant hemochromatosis is associated with a mutation in the ferroportin (SLC11A3) gene. J. Clin. Invest. 108: 619-623, 2001. [PubMed: 11518736]
- Njajou, O. T., Vaessen, N., Joosse, M., Berghuis, B., van Dongen, J. W. F., Breuning, M. H., Snijders, P. J. L. M., Rutten, W. P. F., Sandkuijl, L. A., Oostra, B. A., van Duijn, C. M., Heutink, P. A mutation in SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis. Nature Genet. 28: 213-214, 2001. [PubMed: 11431687]
- Papanikolaou, G., Samuels, M. E., Ludwig, E. H., MacDonald, M. L. E., Franchini, P. L., Dube, M.-P., Andres, L., MacFarlane, J., Sakellaropoulos, N., Politou, M., Nemeth, E., Thompson, J., and 12 others. Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nature Genet. 36: 77-82, 2004. [PubMed: 14647275]
- Roetto, A., Papanikolaou, G., Politou, M., Alberti, F., Girelli, D., Christakis, J., Loukopoulos, D., Camaschella, C. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis. Nature Genet. 33: 21-22, 2003. [PubMed: 12469120]
- Sánchez M, Bruguera M, Bosch J, Rodés J, Ballesta F, Oliva R. Prevalence of the Cys282Tyr and His63Asp HFE gene mutations in Spanish patients with hereditary hemochromatosis and in controls. J Hepatol. 1998 Nov;29(5):725-8. [PubMed: 9833909].
- Sánchez M, Bruguera M, Quintero E, Barrio Y, Mazzara R, Rodés J, Oliva R.Hereditary hemochromatosis in Spain. Genet Test. 2000;4(2):171-6. [PubMed: 10953957].
- Sánchez M, Villa M, Ingelmo M, Sanz C, Bruguera M, Ascaso C, Oliva R. Population screening for hemochromatosis: a study in 5370 Spanish blood donors. J Hepatol. 2003 Jun;38(6):745-50. [PubMed: 12763366].