SOL·LICITAR ESTUDI

Estudis genètics per Panells NGS
Panell d’Anèmia diseritropoiètica congènita (Codi 10040)

Les anèmies diseritropoiètiques congènites (ADC) són un grup de trastorns hereditaris heterogenis de l’hematopoesi amb producció defectuosa de glòbuls vermells, caracteritzats per una anèmia refractària de severitat variable. S’han caracteritzat diverses formes de ADC: tipus I, II, III i IV. Els símptomes compartits inclouen anèmia d’intensitat variable, icterícia intermitent, hepato-esplenomegàlia, i sobrecàrrega progressiva de ferro, més manifestada en els tipus I i II. Les ADC tipus I i II es transmeten amb patró hereditari autosòmic recessiu i segons les estimacions més recents, la seva incidència no excedeix 1 / 100.000 naixements a l’any (Iolascon A, et al. Blood. 2013; Iolascon A, et al. Haematologica. 2012; Russo R, et al. Am J Hematol. 2014).

 

L’ADC tipus I pot ser deguda a mutacions en el gen CDAN1 (Dgany O et al., Am J Hum Genet. 2002 Dec; 71 (6): 1467-74) (OMIM # 224120). Aquest gen codifica per una proteïna suposadament implicada en el manteniment de la integritat de l’embolcall nuclear. L’ADC tipus I es caracteritza per una anèmia de moderada a severa que en general es diagnostica en la infància o l’adolescència, encara que en alguns casos es pot detectar abans del naixement. La sobrecàrrega de ferro pot produir un ritme cardíac anòmal (arítmia), insuficiència cardíaca congestiva, diabetis, i malaltia crònica del fetge (cirrosi). Mutacions en el gen C15ORF41 s’han descrit també com a causants d’ADC tipus I (Babbs C, et al. Haematologica. 2013).

 

Mutacions en el gen SEC23B són causants de l’ADC tipus II (Schwarz K et al., Nat Genet. 2009) (OMIM # 224100). L’ADC II es caracteritza per la presència de eritroblasts binucleats (diploma eritroblasts) amb una doble membrana procedent de restes de reticle endoplàsmic que es visualitzen mitjançant microscòpia electrònica. Els pacients amb ADC tipus II presenten un test d’acidificació de sèrum, test d’Ham, positiu.

 

L’anèmia diseritropoiètica tipus 3 (CDA III) és una forma rara d’anèmia diseritropoiètica caracteritzada per una anèmia hemolítica moderada-lleu i no progressiva, diseritropoiesi, grans eritroblasts multinucleats en medul·la òssia, i macrocitosi a la sang perifèrica. La prevalença d’aquesta malaltia és desconeguda. Tres famílies han estat descrites amb CDA III autosòmica dominant a Suècia, Estats Units i Argentina. Quatre famílies han estat reportades amb CDA IIIb autosòmica recessiva amb origen espanyol o llatinoamericà. A més, s’han descrit altres casos esporàdics amb CDA III. En total prop de 60 casos han estat descrits a tot el mundo.La presentació clínica és variable. La CDA III es pot manifestar amb anèmia lleu i la icterícia en els nadons, però pot ser que no es descobreix fins a la infància o en l’edat adulta. La intensitat dels símptomes augmenta durant les infeccions, després d’un trauma, i durant l’embaràs. La CDA IIIa autosòmica dominant pot estar associada amb gammapaties monoclonals, mieloma múltiple i estries angioideas a la retina. La forma autosòmica CDA IIIb ha sigut associada amb anèmia macrocítica amb diseritropoiesi marcada, hiperplàsia eritroide, eritroblasts multinucleats gegants, hepatoesplenomegàlia i defectes cranials secundaris a una hematopoesi extramedul·lar augmentada. El gen KIF23 ha estat identificat com el gen causant de la forma CDA III autosòmica dominant. Recentment, mutacions en el gen RACGAP1 (12q13) han sigut reportades com la causa de la forma autosòmica recessiva de la CDA III (anomenada CDA IIIb) (Hernández G, et al. Haematologica 2023). El KIF23 codifica per a la proteïna MKLP1 (mitotickinesin-likeprotein 1), que es dimeritza i es combina amb un homodímer de la proteïna del RACGAP1 (Rac GTPase-activating protein 1), per formar el complex central spindlin, crucial per a la citocinesi (Liljeholm M, et al Blood 2013; 121: 4791-4799). El diagnòstic es basa en les troballes de laboratori. El trastorn es caracteritza per anèmia lleu, macrocitosi en la sang perifèrica, i eritroblasts gegants multinucleades (que contenen fins a 12 nuclis) a la medul·la òssia. Augment dels nivells de sèrum de timidina quinasa, lactat deshidrogenasa i bilirubina i haptoglobina molt baixa o indetectable també són característics d’aquesta malaltia. Les mutacions en el gen KIF23 o en el gen RACGAP1 també poden determinar un diagnòstic de CDA III.

 

La ACD tipus IV (ORPHA293825, OMIM # 613673) es caracteritza per una eritropoesi i una hemòlisi ineficaces que condueixen a una anèmia greu en néixer amb la necessitat de múltiples i repetides transfusions. També s’han descrit hepatomegàlia, esplenomegàlia, icterícia, cardiomiopatia hipertròfica i característiques dismòrfiques ocasionals (fontanel·la anterior gran, hipertelorisme, micropenis i hipospàdies). Aquests casos van mostrar nivells augmentats d’hemoglobina fetal, un gran nombre de glòbuls vermells nucleats a la sang perifèrica i anomalies morfològiques de eritroblasts de la medul·la òssia. La ACD tipus IV es deu a mutacions en el gen KLF1, que codifica un factor de transcripció eritroide que té un paper fonamental en el desenvolupament del llinatge eritroide, incloent l’expressió de gens de globina i gens addicionals de eritropoesi (Arnaud L, et al . Am J Hum Genet. 2010).

 

XLTDA, la trombocitopènia lligada al cromosoma X amb anèmia diseritropoiètica (ORPHA67044, OMIM # 300367) és un trastorn hematològic poc freqüent caracteritzat per eritròcits dismòrfics, trombocitopènia de moderada a severa amb hemorràgies amb o sense presència d’anèmia lleu a greu. La malaltia afecta principalment els homes, ja que les femelles solen ser asimptomàtiques o presenten símptomes lleus (patró d’herència lligada al cromosoma X). Es manifesta en la infància o en nounats (en casos severs) i aquests pacients tenen facilitat per crear-se blaus juntament amb altres manifestacions de trombocitopènia, incloent epistaxi, petèquies, equimosis o esplenomegàlia. Pot ocórrer hemorràgia excessiva i / o blaus després d’un trauma en alguns pacients o espontàniament en uns altres. La criptorquídia també ha estat reportada en diversos casos. El diagnòstic es basa en antecedents familiars de la malaltia i troballes de laboratori. El recompte sanguini revela trombocitopènia, en alguns casos anèmia i molt rarament neutropènia. El frotis de sang perifèrica mostra la mida i la forma anormals dels eritròcits, així com l’escassetat de plaquetes. Les plaquetes sovint tenen anomalies funcionals, que es manifesten per un defecte en la resposta d’agregació als agonistes. La biòpsia de medul·la òssia pot revelar diseritropoiesi, eritroblasts dismòrfics, plaquetes displàsiques i megacariòcits. Les mutacions en el gen GATA1, gen que codifica per un factor de transcripció eritroide, condueixen a la variant de ACD XLTDA. El factor de tanscripción GATA1 exerceix un paper integral en el desenvolupament del llinatge eritroide i també la maduració de la línia megacaricítica. Diferents mutacions trobades en aquest gen expliquen un espectre fenotípic variable de diferents trastorns, no només XLTDA sinó també beta-talassèmia lligada al cromosoma X amb trombocitopènia (OMIM # 314050) i anèmia lligada al X amb / sense neutropènia i / o anomalies plaquetarias (OMIM # 300.835) (Nichols KE, et al., Nat Genet., 2000).

 

Referències

  •  Arnaud L, Saison C, Helias V, Lucien N, Steschenko D, Giarratana MC, Prehu C, Foliguet B, Montout L, de Brevern AG, Francina A, Ripoche P, Fenneteau O, Da Costa L, Peyrard T, Coghlan G, Illum N, Birgens H, Tamary H, Iolascon A, Delaunay J, Tchernia G, Cartron JP. A dominant mutation in the gene encoding the erythroid transcription factor KLF1 causes a congenital dyserythropoietic anemia. Am J Hum  Genet. 2010 Nov  12;87(5):721-7. [PubMed PMID: 21055716]
  • Babbs C, Roberts NA, Sanchez-Pulido L, et al. Homozygous mutations in a predicted endonuclease cause Congenital Dyserythropoietic Anemia Type I. Haematologica. 2013.
  • Dgany O, Avidan N, Delaunay J, et al. Congenital dyserythropoietic anemia type I is caused by mutations in codanin-1. Am J Hum Genet. 2002;71(6):1467-1474.
  • Hernández G, Romero-Cortadellas L, Ferrer-Cortès X, Venturi V, Dessy-Rodriguez M, Olivella M, Husami A, De Soto CP, Morales-Camacho RM, Villegas A, González-Fernández FA, Morado M, Kalfa TA, Quintana-Bustamante O, Pérez-Montero S, Tornador C, Segovia JC, Sánchez M. Mutations in the RACGAP1 gene cause autosomal recessive congenital dyserythropoietic anemia type III. Haematologica. 2023; 108(2):581-587.[PubMed PMID: 36200420].
  • Iolascon A, Esposito MR, Russo R. Clinical aspects and pathogenesis of congenital dyserythropoietic anemias: from morphology to molecular approach. Haematologica. 2012;97(12):1786-1794.
  • Iolascon A, Heimpel H, Wahlin A, Tamary H. Congenital dyserythropoietic anemias: molecular insights and diagnostic approach. Blood. 2013;122(13):2162-2166.
  • Liljeholm M, Irvine AF, Vikberg AL, et al. Congenital dyserythropoietic anemia type III (CDA III) is caused by a mutation in kinesin family member, KIF23. Blood. 2013;121(23):4791-4799.
  • Nichols KE, Crispino JD, Poncz M, White JG, Orkin SH, Maris JM, Weiss MJ. Familial dyserythropoietic anaemia and thrombocytopenia due to an inherited mutation in GATA1. Nat Genet. 2000 Mar;24(3):266-70. [PubMed PMID: 10700180].
  • Russo R, Gambale A, Langella C, Andolfo I, Unal S, Iolascon A. Retrospective cohort study of 205 cases with congenital dyserythropoietic anemia type II: definition of clinical and molecular spectrum and identification of new diagnostic scores. Am J Hematol. 2014;89(10):E169-175.
  • Schwarz K, Iolascon A, Verissimo F, et al. Mutations affecting the secretory COPII coat component SEC23B cause congenital dyserythropoietic anemia type II. Nat Genet. 2009;41(8):936-940.