SOL·LICITAR ESTUDI

Estudis genètics per Panells de NGS

Panell d’Hemocromatosi, Malaltia de Ferroportina i Hiper- / Hipoferritinemia (Codi 10010)

Hemocromatosi (HC) és un grup de malalties genètiques caracteritzades per l’acumulació excessiva de ferro en els teixits. Segons la nova classificació de la HC, hi ha 4 tipus de HC (Girelli et al. 2022 Blood): relacionada amb HFE, no relacionada amb HFE, digènica i molecularment indefinida.

 

La Hemocromatosi (HC) relacionada amb HFE (abans anomenada HC tipus 1), també coneguda com hemocromatosi clàssica (OMIM # 235200), és la forma més comuna de HC i es deu principalment a la mutació homozigota Cys282Tyr del gen HFE. La HC relacionada amb HFE inclou els genotips: p.Cys282Tyr en homozigotes o heterozigotes compostes de p.Cys282Tyr amb altres variants patogèniques rares del gen HFE o amb deleció del HFE. La HC relacionada amb HFE té una baixa penetrància; cal tenir en compte la presència de cofactors relacionats amb l’amfitrió o ambientals per a la sobrecàrrega de ferro. En els subjectes amb altres genotips de HFE (per exemple, heterozigotes compostes p.Cys282Tyr/His63Asp o homozigotes p.His63Asp), s’ha de considerar la realització de proves genètiques de segona línia per a variants més rares. La HC relacionada con HFE afecta més als homes que a les dones. Des d’un punt de vista clínic, la malaltia comença entre els 30 i 50 anys d’edat. La HC causa fatiga crònica, pigmentació fosca de la pell i pot afectar greument el fetge, pàncrees, articulacions, ossos, glàndules endocrines o cor, la qual cosa resulta en diverses complicacions que apareixen en l’edat adulta, com ara fibrosi hepàtica (cirrosi amb risc de carcinoma hepatocel·lular), diabetis mellitus, artropatia, osteoporosi, hipogonadisme hipogonadotrop i insuficiència cardíaca. Les anormalitats bioquímiques inclouen nivells elevats de ferro séric, saturació de transferrina sèrica i nivells de ferritina sèrica. La prova genètica molecular de sang, que mostra una homozigositat per a Cys282Tyr, confirma el diagnòstic de HC de manera no invasiva.

 

La Hemocromatosi no relacionada amb HFE (anteriorment coneguda com a HC tipus 2a OMIM # 602390, 2b OMIM # 602390, 3 OMIM # 604250 i 4b) es deu a variants patogèniques rares en gens «no HFE», inclosos HJV, HAMP, TFR2 i SLC40A1 (només es consideren mutacions amb guany de funció a SLC40A1 com a HC no relacionada amb HFE). La Hemocromatosi relacionada amb HJV, HAMP i TFR2 es transmet de manera autosòmica recessiva, i la Hemocromatosi relacionada amb SLC40A1 (mutacions de guany de funció, GOF) té herència autosòmica dominant. Els pacients amb mutacions amb guany de funció (GOF) a SLC40A1 (que codifica la ferroportina) presenten ferritina sèrica elevada i saturació de transferrina, i sobrecàrrega de ferro hepàtic en hepatòcits, la qual cosa pot portar a hepatomegàlia i cirrosi. Les mutacions amb guany de funció a SLC40A1 confereixen resistència a que la ferroportina sigui degradada per la interacció amb la hormona hepcidina. Aquest tipus de HC és menys comú que la malaltia de la Ferroportina (anteriorment coneguda com a HC tipus 4a). Potencialment, les mutacions en qualsevol gen regulador de la hepcidina poden ser causatives de HC (els efectes de les noves mutacions han de confirmar-se mitjançant estudis funcionals i epidemiològics). De fet, s’han descrit variants en el gen BMP6, que codifica un dels principals activadors de l’expressió de la hepcidina en resposta al ferro, en pacients amb sobrecàrrega de ferro (encara que aquests pacients també presentaven cofactors adquirits concomitants per desenvolupar sobrecàrrega de ferro, és a dir, alcoholisme o VHC). La caracterització de subtipus moleculars ha de realitzar-se només en centres especialitzats, però el diagnòstic de HC no relacionada amb HFE és suficient per començar flebotomies en centres no especialitzats.

 

La Hemocromatosi (HC) Dígena es presenta quan trobem un pacient amb doble heterozigositat i/o doble homozigositat/heterozigositat per a mutacions en 2 gens diferents involucrats en el metabolisme del ferro (gens HFE i/o no HFE). Més comunament, la mutació p.Cys282Tyr en el gen HFE pot coexistir amb una mutació en altres gens; rarament, ambdues mutacions involucren gens no HFE.

 

La Hemocromatosi (HC) Molecularment Indefinida es presenta quan la caracterització molecular no està (encara) disponible després de la seqüenciació de gens coneguts (diagnòstic provisional). Els pacients han de ser derivats (o s’ha d’enviar ADN) a centres especialitzats.

 

El tractament de la HC consisteix en flebotomies (extraccions de sang); inicialment, aquestes es realitzen setmanalment, generalment reduint la seva freqüència. La HC té un pronòstic molt bo si es diagnostica aviat i es tracta adequadament abans del desenvolupament de complicacions greus.

 

La malaltia de la Ferroportina (anteriorment coneguda com a HC tipus 4a) es deu a mutacions de pèrdua de funció en el gen SLC40A1, que codifica la ferroportina. La malaltia de la Ferroportina sol ser asimptomàtica, sense complicacions ni sobrecàrrega de ferro hepàtic en el futur. Aquesta malaltia es caracteritza per ferritina sèrica elevada però amb valors normals i/o baixa saturació de transferrina i una tendència a l’anèmia en pacients als quals se’ls ha practicat flebotomies. La sobrecàrrega de ferro es produeix en macròfags del sistema reticuloendotelial de la melsa i el fetge, però no en hepatòcits. El curs d’aquesta malaltia és de naturalesa força benigna.

 

Hiperferritinèmies Hereditàries

La ferritina és la proteïna responsable de l’emmagatzematge i la distribució intracel·lular del ferro. Està composta per dues subunitats anomenades L-ferritina i H-ferritina. La síntesi d’aquestes subunitats està controlada per proteïnes reguladores anomenades proteïnes reguladores del ferro (IRP) que s’uneixen a un element regulador anomenat element sensible al ferro (IRE) present en el 5’UTR de l’ARNm de cadascuna d’aquestes dues subunitats.

 

El 1995 es va descriure per primera vegada el Síndrome de Cataractes amb Hiperferritinèmia Hereditària (HHCS) (OMIM # 600886). Es caracteritza per nivells elevats de ferritina sèrica sense sobrecàrrega de ferro, cataractes congènites i herència autosòmica dominant. La producció excessiva de ferritina es deu a mutacions en l’element regulador anomenat element sensible al ferro (IRE) del gen de la cadena lleugera de la ferritina (FTL). L’excés de ferritina s’acumula al cristal·lí, el que porta al desenvolupament de cataractes. El grau d’afectació varia fins i tot entre individus amb la mateixa mutació. Un diagnòstic genètic correcte d’aquesta malaltia és important, ja que sovint es confon amb la hemocromatosi hereditària a causa dels alts nivells de ferritina sèrica presents en totes dues malalties.

 

La sobreproducció de ferritina sèrica també pot deure’s a mutacions en la seqüència de codificació del gen de la L-ferritina. El 2009, Kannengiesser i els seus col·legues van descriure una nova forma d’hiperferritinèmia genètica, coneguda com a hiperferritinèmia benigna sense sobrecàrrega de ferro, amb herència dominant (Kannengiesser C, et al. Haematologica. 2009).

 

El 2001, Kato i els seus companys van descriure una mutació de l’element regulador IRE (element sensible al ferro) situat al 5 ‘UTR del gen de la ferritina-H (fth1) en una família japonesa amb un síndrome de sobrecàrrega de ferro i patró d’herència dominant (Kato et al. Am. J. Hum. Genet. 69:191-197, 2001) (OMIM # 134770). Segons aquest estudi, aquesta mutació produeix sobrecàrrega de ferro en el fetge, pàncrees i cor, i nivells elevats de ferro i ferritina sèrics.

 

El 2023, Monfrini i col·laboradors van descriure deu subjectes de set famílies amb hiperferritinèmia hereditària sense sobrecàrrega de ferro (herència autosòmica recessiva) i mutacions bi-al·lèliques en el gen STAB1.

 

Hipoferritinèmies hereditàries sense sobrecàrrega de ferro o neurodegeneració

Variants patogèniques en el gen FTL han estat vinculades tant a la deficiència de L-ferritina d’herència autosòmica dominant com d’herència autosòmica recessiva, la qual cosa resulta en hipoferritinèmia (OMIM#615604, ORPHA:440731). Aquesta condició es manifesta sense sobrecàrrega de ferro associada, així com amb l’absència de símptomes neurològics o hematològics.

 

La deficiència de L-ferritina autosòmica recessiva es va descriure en 2 casos amb nivells indetectables de ferritina sèrica i mutacions homozigotes de terminació sense sentit (Glu104Ter) o una mutació missense (Tyr31Cys) (Cozzi et al 2013; Shagidov D et al 2023).

 

La deficiència de L-ferritina autosòmica dominant es va descriure en 3 casos amb baixos nivells de ferritina sèrica amb una mutació heterozigota de pèrdua d’inici (Met1Val) (2 casos) o una mutació heterozigota d’empalmament (c.375+2T) (Cremonesi et al 2004; Cadenas et al. 2019).

 

Per a la malaltia neurodegenerativa amb acumulació de ferro al cervell tipus 3 (ENACH3, NBIA3) o neuroferritinopatia, causada per mutacions heterozigotes en el gen FTL, consulta el panell 10120.

 

Referències

· Beaumont, C., Leneuve, P., Devaux, I., Scoazec, J.-Y., Berthier, M., Loiseau, M.-N., Grandchamp, B., Bonneau, D. Mutation in the iron responsive element of the

L ferritin mRNA in a family with dominant hyperferritinaemia and cataract. Nature Genet. 11: 444-446, 1995. [PubMed: 7493028]

· Cadenas B, Fita-Torró J, Bermúdez-Cortés M, Hernandez-Rodriguez I, Fuster JL, Llinares ME, Galera AM, Romero JL, Pérez-Montero S, Tornador C, Sanchez M. L-Ferritin: One Gene, Five Diseases; from Hereditary Hyperferritinemia to Hypoferritinemia-Report of New Cases. Pharmaceuticals (Basel). 2019 Jan 23;12(1):17. doi: 10.3390/ph12010017. PMID: 30678075; PMCID: PMC6469184.

· Camaschella, C., Roetto, A., Cali, A., De Gobbi, M., Garozzo, G., Carella, M., Majorano, N., Totaro, A., Gasparini, P. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. Nature Genet. 25: 14-15, 2000. [PubMed: 10802645]

· Cozzi, A.; Santambrogio, P.; Privitera, D.; Broccoli, V.; Rotundo, L.I.; Garavaglia, B.; Benz, R.; Altamura, S.; Goede, J.S.; Muckenthaler, M.U.; et al. Human L-ferritin deficiency is characterized by idiopathic generalized seizures and atypical restless leg syndrome. J. Exp. Med. 2013, 210, 1779–1791.

· Curtis, A.R.; Fey, C.; Morris, C.M.; Bindoff, L.A.; Ince, P.G.; Chinnery, P.F.; Coulthard, A.; Jackson, M.J.; Jackson, A.P.; McHale, D.P.; et al. Mutation in the gene encoding ferritin light polypeptide causes dominant adult-onset basal ganglia disease. Nat. Genet. 2001, 28, 350–354.

· Cremonesi, L., Cozzi, A., Girelli, D., Ferrari, F., Fermo, I., Foglieni, B., Levi, S., Bozzini, C., Camparini, M., Ferrari, M., Arosio, P. Case report: a subject with a mutation in the ATG start codon of L-ferritin has no haematological or neurological symptoms. J. Med. Genet. 41: e81, 2004. Note: Electronic Article. [PubMed: 15173247]

· Feder, J. N., Gnirke, A., Thomas, W., Tsuchihashi, Z., Ruddy, D. A., Basava, A., Dormishian, F., Domingo, R., Jr., Ellis, M. C., Fullan, A., Hinton, L. M., Jones, N. L., and 21 others. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genet. 13: 399-408, 1996. [PubMed: 8696333]

· Girelli D, Busti F, Brissot P, Cabantchik I, Muckenthaler MU, Porto G. Hemochromatosis classification: update and recommendations by the BIOIRON Society. Blood. 2022 May 19;139(20):3018-3029. doi: 10.1182/blood.2021011338. PMID: 34601591.

· Girelli, D., Olivieri, O., De Franceschi, L., Corrocher, R., Bergamaschi, G., Cazzola, M. A linkage between hereditary hyperferritinaemia not related to iron overload and autosomal dominant congenital cataract. Brit. J. Haemat. 90: 931-934, 1995. [PubMed: 7669675]

· Kannengiesser C, Jouanolle AM, Hetet G, Mosser A, Muzeau F, Henry D, Bardou-Jacquet E, Mornet M, Brissot P, Deugnier Y, Grandchamp B, Beaumont C. A new missense mutation in the L ferritin coding sequence associated with elevated levels of glycosylated ferritin in serum and absence of iron overload.Haematologica. 2009 Mar;94(3):335-9. [PubMed: 19176363]

· Kato, J., Fujikawa, K., Kanda, M., Fukuda, N., Sasaki, K., Takayama, T., Kobune, M., Takada, K., Takimoto, R., Hamada, H., Ikeda, T., Niitsu, Y. A mutation, in the iron-responsive element of H ferritin mRNA, causing autosomal dominant iron overload. Am. J. Hum. Genet. 69: 191-197, 2001. [PubMed: 11389486]

· Monfrini E, Pelucchi S, Hollmén M, Viitala M, Mariani R, Bertola F, Majore S, Di Fonzo A, Piperno A. A form of inherited hyperferritinemia associated with bi-allelic pathogenic variants of STAB1. Am J Hum Genet. 2023 Aug 3;110(8):1436-1443. doi: 10.1016/j.ajhg.2023.07.004. Epub 2023 Jul 24. PMID: 37490907; PMCID: PMC10432174.

· Montosi, G., Donovan, A., Totaro, A., Garuti, C., Pignatti, E., Cassanelli, S., Trenor, C. C., Gasparini, P., Andrews, N. C., Pietrangelo, A. Autosomal-dominant

hemochromatosis is associated with a mutation in the ferroportin (SLC11A3) gene. J. Clin. Invest. 108: 619-623, 2001. [PubMed: 11518736]

· Njajou, O. T., Vaessen, N., Joosse, M., Berghuis, B., van Dongen, J. W. F., Breuning, M. H., Snijders, P. J. L. M., Rutten, W. P. F., Sandkuijl, L. A., Oostra, B. A., van Duijn, C. M., Heutink, P. A mutation in SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis. Nature Genet. 28: 213-214, 2001. [PubMed: 11431687]

· Papanikolaou, G., Samuels, M. E., Ludwig, E. H., MacDonald, M. L. E., Franchini, P. L., Dube, M.-P., Andres, L., MacFarlane, J., Sakellaropoulos, N., Politou, M., Nemeth, E., Thompson, J., and 12 others. Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nature Genet. 36: 77-82, 2004. [PubMed: 14647275]

· Roetto, A., Papanikolaou, G., Politou, M., Alberti, F., Girelli, D., Christakis, J., Loukopoulos, D., Camaschella, C. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis. Nature Genet. 33: 21-22, 2003. [PubMed: 12469120]

· Sánchez M, Bruguera M, Bosch J, Rodés J, Ballesta F, Oliva R. Prevalence of the Cys282Tyr and His63Asp HFE gene mutations in Spanish patients with hereditary hemochromatosis and in controls. J Hepatol. 1998 Nov;29(5):725-8. [PubMed: 9833909].

· Sánchez M, Bruguera M, Quintero E, Barrio Y, Mazzara R, Rodés J, Oliva R.Hereditary hemochromatosis in Spain. Genet Test. 2000;4(2):171-6. [PubMed: 10953957].

· Sánchez M, Villa M, Ingelmo M, Sanz C, Bruguera M, Ascaso C, Oliva R. Population screening for hemochromatosis: a study in 5370 Spanish blood donors. J Hepatol. 2003 Jun;38(6):745-50. [PubMed: 12763366].

· Shagidov D, Guttmann-Raviv N, Cunat S, Frech L, Giansily-Blaizot M, Ghatpande N, Abelya G, Frank GA, Aguilar Martinez P, Meyron-Holtz EG. A newly identified ferritin L-subunit variant results in increased proteasomal subunit degradation, impaired complex assembly, and severe hypoferritinemia. Am J Hematol. 2023 Oct 23.