Estudis Genètics per Panells NGS
Panell per anèmia de Blackfan-Diamond (Codi 10100)
L’anèmia de Blackfan-Diamond (DBA per les seves sigles en anglès) és una síndrome de fallada de medul·la òssia hereditaria i eritroblastopenia congènita rara que és clínica i genèticament molt heterogènia (Vlachos et al., 2008). Es caracteritza per aplàsia pura de glòbuls vermells i malformacions físiques en aproximadament el 50% de tots els pacients de DBA. Afecta aproximadament a set individus per cada miló de naixements vius.
La presentació clínica es detecta normalment durant el primer any de vida en formes clàssiques de DBA, però també s’han descrit aparicions tardanes de DBA en adolescents o adults.
Els signes clínics i els símptomes de la forma clàssica de DBA consisteixen en una profunda anèmia normocrómica i generalment macrocítica amb nivells normals de leucòcits i plaquetes, retard del creixement en el 30% d’individus afectats i malformacions congènites (en fins al 50% de persones afectades) així com deformitats craniofacials i dels dits polzes, baixa estatura, malformacions cardíaques i urogenitals. En la forma clàssica, les complicacions hematològiques ocorren en el 90% dels individus afectats durant el primer any de vida. Les característiques distintives més bàsiques de l’anèmia inclouen cutis pàlid, retard en el creixement i dificultats per alimentar-se. Els problemes neurològics o cognitius són molt rars en DBA. Els pacients de DBA tenen generalment nivells alts d’eritropoietina, nivells elevats d’hemoglobina fetal (marcadors inespecífics que també estan elevats en altres malalties de medul·la òssia) i, com a marcadors específics de DBA, alta activitat dels eritròcits de l’enzim adenosina desaminasa (EADA en anglès), abans de la transfusió, es presenta en el 80-85% de tots els pacients (Fargo et al. 2013). El risc que tenen els pacients de DBA de desenvolupar càncer és més gran del normal (Vlachos et al. 2012). El DBA s’associa amb un risc elevat de leucèmia mielògena aguda (AML), síndrome mielodisplàsica (MDS), i tumors sòlids que inclouen sarcoma osteogènic.
L’espectre fenotípic varia d’una forma lleu (per ex. anèmia lleu, manca d’anèmia amb anormalitats eritroides subtils, malformacions físiques sense anèmia) a una forma severa d’anèmia fetal donant com a resultat en hydrops fetalis no immune.
El diagnòstic del DBA clàssic es dóna en un provant quan estan presents els quatre criteris de diagnòstic següents:
- Edat menor d’un any
- Anèmia macrocítica sense citopènies significants
- Reticulocitopenia
- Cel·lularitat normal de la cèl·lula amb escassetat de precursors eritroides
Els diagnòstics diferencials inclouen aplàsia eritrocitària pura associada a parvovirus B19 i eritroblastipenia transitòria, aquests últims pacients mostren nivells normals de MCV, EADA i HbF. En els DBA d’inici tardà o en els casos de diagnòstic tardà (adolescents o adults), la medul·la òssia pot presentar hipocelularitat amb displàsies i canvis megaloblàstics que s’assemblen al SMD de grau baix o a la síndrome 5q-. S’han de descartar altres causes de fallada de la medul·la òssia (per exemple, anèmia de Fanconi, síndrome de Pearson, disqueratosis congènita, VIH) segons correspongui.
Causes genètiques de DBA i assesorament genètic
El DBA es considera una ribosomopatia, ja que aquest trastorn es deu gairebé exclusivament a mutacions haploinsuficients en un gen de proteïna ribosomal (RP) i dóna com a resultat un defecte de maduració d’ARN preriosomal (ARNr) (Dianzani and Loreni, 2008). En aproximadament el 30% dels pacients diagnosticats no es troba cap mutació (Wegman-Ostrosky and Savage 2017).
El DBA s’ha associat amb variants patògenes en diversos gens que codifiquen proteïnes ribosòmiques (gens RP) i en gens GATA1 i TSR2 (vegeu la taula anterior).
El DBA a causa de la mutació en els gens de la RP s’hereta de manera autosòmica dominant, ja que se sospita que les mutacions homozigotes en el model animal són letals. Els DBA relacionats amb GATA1 i TSR2 s’hereten de manera lligada al cromosoma X.
Aproximadament entre el 40% i el 45% de les persones amb DBA autosòmic dominant han heretat la variant patogènica d’un dels pares; aproximadament del 55% al 60% tenen una variant patogènica esporàdica o nova. En diversos casos familiars amb un provant que hereta la mutació d’un dels pares, el pare no mostra cap fenotip evident i es considera un “portador silenciós”. Els portadors silenciosos també poden patir sols una macrocitosi sense anèmia i/o un EADA elevat.
Cada descendent d’un individu amb DBA autosòmic dominant té un 50% de probabilitats d’heretar la variant patogènica. Els homes amb DBA degut a GATA1 o TSR2 passen la variant patogènica a totes les seves filles i cap dels seus fills. Les dones heterozigotes per a una variant patogènica GATA1 o TSR2 tenen un 50% de probabilitats de transmetre la variant patogènica en cada embaràs: els homes que hereten la variant patogènica es veuran afectats; les dones que hereten la variant patogènica seran portadores i generalment no es veuran afectades.
Les proves de portador a parents femenins en risc són possibles si s’ha identificat en la família la variant patogènica GATA1 o TSR2. Les proves prenatals per embarassos amb risc més gran són possibles si s’ha identificat la variant patogènica familiar.
Gestió (Shimamura and Alter, 2010; Vlachos and Muir, 2010, Horos and von Lindern, 2012)
Tractament de les manifestacions: El tractament amb corticosteroides, recomanat en nens majors de 12 mesos, millora inicialment el recompte de glòbuls vermells en aproximadament el 80% de les persones afectades. La transfusió crònica amb concentrats d’hematies és inicialment necessària mentre es realitza el diagnòstic i en aquells que no responen als corticosteroides. El trasplantament de cèl·lules mare hematopoiètiques (TCMH), l’únic tractament curatiu per a les manifestacions hematològiques del DBA, sovint es recomana per a aquells que depenen de transfusions o desenvolupen altres citopènies. El tractament de tumors malignes ha de ser coordinat per un oncòleg. La quimioteràpia ha d’administrar-se amb precaució ja que pot ocasionar citopènia perllongada i intoxicacions a posteriori.
Prevenció de complicacions secundàries: la sobrecàrrega de ferro relacionada amb la transfusió és la complicació més comuna en individus dependents de transfusions. Es recomana la teràpia de quelació per ferro amb deferasirox per via oral o desferrioxamina per via subcutània desprès de deu a 12 transfusions. Els efectes secundaris relacionats amb els corticosteroides també s’han de controlar de prop, especialment en relació amb el risc d’infecció, retard del creixement i pèrdua de densitat òssia en els nens en creixement. Sovint, els individus rebran teràpia de transfusió si aquests efectes secundaris no són suportables.
Vigilància: recomptes sanguinis complets diverses vegades a l’any; aspirat/biòpsia de medul·la òssia periòdicament per avaluar la morfologia i la cel·lularitat en el cas d’una altra citopènia o un canvi en la resposta al tractament. En individus dependents d’esteroides: controlar la pressió arterial i el creixement (en nens).
Agents/circumstàncies a evitar: Deferiprona per al tractament de la sobrecàrrega de ferro, que ha provocat neutropènia severa en algunes persones amb DBA; infecció (especialment en aquells pacients amb corticosteroides).
Avaluació dels familiars en risc: les proves genètiques moleculars dels familiars en risc d’un provant amb una variant patogènica coneguda permeten un diagnòstic precoç i una monitorització adequada de fallada de la medul·la òssia, anomalies físiques i càncers relacionats.
Referències
- Dianzani, I., Loreni, F., 2008. Diamond-Blackfan anemia: a ribosomal puzzle. Haematologica 93 (11), 1601-1604.
- Fargo, J.H., Kratz, C.P., Giri, N., Savage, A., Wong, C., Backer, K., et al., 2013. Erythrocyte adenosine deaminase: diagnostic value for Diamond-Blackfan anaemia. Br. J. Haematol. 160 (4), 547-554 PubMed PMID: 23252420.
- Horos, R., von Lindern, M., 2012. Molecular mechanisms of pathology and treatment in diamond blackfan anaemia. Br. J. Haematol. 159 (5), 514-527
- Shimamura, A., Alter, B.P., 2010. Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes. Blood Rev. 24 (3), 101-122.
- Vlachos, A., Ball, S., Dahl, N., Alter, B.P., Sheth, S., Ramenghi, U., et al., 2008. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference. Br. J. Haematol. 142 (6), 859-876.
- Vlachos, A., Muir, E., 2010. How I treat Diamond-Blackfan anemia. Blood 116 (19), 3715-3723
- Vlachos, A., Rosenberg, P.S., Atsidaftos, E., Alter, B.P., Lipton, J.M., 2012. Incidence of neoplasia in diamond blackfan anemia: a report from the diamond blackfan anemia registry. Blood 119 (16), 3815-3819.
- Wegman-Ostrosky, T., Savage, S.A., 2017. The genomics of inherited bone marrow failure: from mechanism to the clinic. Br. J. Haematol. 177 (4), 526-542