Estudios genéticos por Paneles NGS
Panel de neurodegeneración con acumulación de hierro en el cerebro (NBIA) (Código 10120)
La Enfermedad neurodegenerativa por acumulación cerebral de hierro (ENACH o de las siglas en inglés Neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA) es un grupo de trastornos neurológicos heredados en los que el hierro se acumula en los ganglios basales (con mayor frecuencia en el globo pálido y/o la sustancia negra).
Las manifestaciones clínicas distintivas de ENACH-NBIA son distonía progresiva y disartria, espasticidad y parkinsonismo. La degeneración de la retina y la atrofia óptica son frecuentes. La declinación cognitiva ocurre en algunos subtipos, pero a menudo está preservada. La atrofia cerebral generalizada y la atrofia cerebelosa también se observan con frecuencia.
La edad de inicio varía desde la infancia hasta la edad adulta tardía; la tasa de progresión varía. La progresión puede ser rápida o lenta con largos períodos de estabilidad.
El diagnóstico generalmente se sospecha cuando los hallazgos de la resonancia magnética cerebral sugieren una acumulación anormal de hierro en el cerebro. Los hallazgos clínicos y las pruebas genéticas moleculares establecen el tipo específico de diagnóstico.
Establecer un diagnóstico de un trastorno ENACH-NBIA específico basado en los hallazgos de la resonancia magnética cerebral es difícil, ya que los hallazgos de la resonancia magnética cerebral en ENACH-NBIA evolucionan con el tiempo, incluso años después del inicio de los síntomas. Una vez que se identifica la acumulación anormal de hierro cerebral, se pueden considerar los diversos tipos de ENACH-NBIA.
Idealmente, el diagnóstico de un trastorno ENACH-NBIA se debe confirmar con pruebas genéticas moleculares: se pueden usar pruebas de genes individuales por tipo de ENACH-NBIA o un panel de múltiples genes ENACH-NBIA. Un panel de múltiples genes que incluye genes que se sabe que están asociados con ENACH-NBIA es probable que sea la opción de prueba más rentable en muchas situaciones.
Tipos de ENACH-NBIA y modo de herencia
| Enfermedad | Herencia |
| Neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PKAN) | AR |
| Neurodegeneración asociada a PLA2G6 (PLAN) | AR |
| Neurodegeneración asociada a proteínas de membrana mitocondrial (MPAN) | AR |
| Neurodegeneración asociada a la proteína beta-hélices (BPAN) | XLD* |
| Neurodegeneración asociada a ácido graso hidroxilasa (FAHN) | AR |
| Síndrome de Kufor-Rakeb | AR |
| Neuroferritinopatía | AD |
| Aceruloplasminemia | AR |
| Síndrome de Woodhouse-Sakati | AR |
| Neurodegeneración asociada a proteína COASY (CoPAN) | AR |
AR = autosómico recesivo; AD = autosómico dominante; * XLD = dominante ligado al X (las variantes patogénicas de novo en WDR45 se hereda de manera dominante ligada al X con sospecha de letalidad masculina).
Si se conocen las variantes patogénicas específicas de la familia, es posible realizar pruebas de portadores para miembros de la familia en riesgo de los tipos autosómicos recesivos y del tipo ligada al X, y es posible realizar pruebas prenatales para la mayoría de los tipos.
Los hallazgos clínicos de los diferentes tipos de ENACH-NBIA genéticamente definidos se detallan a continuación en la siguiente tabla.
| Enfermedad | Fenotipos | Resonancia Magnética Cerebral | Otros |
| Neurodegeneración asociada a pantotenato quinasa (PKAN) | PKAN clásica (inicio temprano y progresión rápida) y PKAN atípica (comienzo más tardío y progresión más lenta).
Los niños con PKAN típicamente manifiestan anormalidades de la marcha alrededor de la edad de tres años y más tarde desarrollan distonía progresiva, disartria, rigidez, espasticidad, hiperreflexia y signos de dedos extensores. Las personas con PKAN de inicio tardío probablemente presenten dificultad del habla; los síntomas psiquiátricos son más frecuentes en la forma de inicio posterior. La degeneración de la retina, un hallazgo común en PKAN, puede detectarse mediante electrorretinografía varios años antes del inicio de los síntomas visuales.
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Una señal hipointensa ponderada en T2 en el globo pálido con una región central de hiperintensidad (signo del ojo de tigre) es prácticamente patognomónica para PKAN.
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El síndrome de HARP (hipoprebetalipoproteinemia, acantocitosis, retinosis pigmentaria y degeneración palidal) ahora se considera parte del espectro de la enfermedad de PKAN. |
| Neurodegeneración asociada a PLA2G6 (PLAN) | Se observan tres fenotipos:
– Distrofia neuroaxonal infantil (INAD). Las manifestaciones suelen comenzar entre los seis meses y los tres años con regresión del desarrollo, hipotonía inicial, retraso psicomotor progresivo y tetraparesia espástica progresiva. – Distrofia neoaxial (NAD) atípica. Menos común que INAD; las manifestaciones comienzan más tarde en la infancia con una progresión más lenta; la distonía y la tetraparesia espástica son frecuentes. Los pacientes a menudo presentan retraso en el habla y disminuyen las interacciones sociales. -Distonía-parkinsonismo relacionado con PLA2G6. El inicio de la distonía-parkinsonismo subagudo ocurre a finales de la adolescencia / principios de la edad adulta. Los síntomas incluyen anormalidades en el movimiento de los ojos, signos del tracto piramidal y marcado deterioro cognitivo.
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Tanto en INAD como en NAD atípico, la atrofia cerebelosa y la atrofia óptica son características distintivas.
En aproximadamente la mitad de los casos, también se observa acumulación de hierro en el cerebro, generalmente en el globo pálido. La acumulación anormal de hierro en el globo pálido y la sustancia negra informada en algunos individuos con distonía-parkinsonismo relacionado con PLA2G6 parece ser variable.
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La INAD se asocia generalmente con variantes nulas de PLA2G6. PLAN también se conoce como enfermedad de Parkinson 14 o PARK14. |
| Neurodegeneración asociada a proteínas de membrana mitocondrial (MPAN) | Las características definitorias del MPAN incluyen espasticidad que es más prominente que la distonía, atrofia óptica, neuronopatía motora con hallazgos tempranos de la neurona motora superior seguidos más tarde por signos de disfunción de las neuronas motoras inferiores, y un curso lentamente progresivo con supervivencia hasta la edad adulta.
A diferencia de la mayoría de ENACH-NBIA, la gran mayoría de las personas con MPAN desarrollan un deterioro cognitivo progresivo. Otros hallazgos son paraparesia o tetraparesia y cambios neuropsiquiátricos. El inicio generalmente ocurre en la infancia hasta la edad adulta temprana con progresión lenta y supervivencia hasta la edad adulta.
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La acumulación de hierro se observa tanto en el globo pálido como en la sustancia negra. La atrofia cortical y cerebelosa son frecuentes.
En las imágenes ponderadas en T2, algunos individuos tienen rayas hiperintensas de la lámina medular medial entre el globo pálido interno y externo que podrían confundirse con un signo de ojo de tigre |
Se ha observado una variante de fundador común, C19orf12 (NM_001031726.3: c.204_214del11; NP_001026896.2: p.Gly69ArgfsTer10), en personas de ascendencia centroeuropea (principalmente polaca). |
| Neurodegeneración asociada a la proteína beta-hélices (BPAN) | Las personas afectadas tienen retraso en el desarrollo global durante la infancia con ganancias motoras y cognitivas lentas; sin embargo, durante la adolescencia o la edad adulta, experimentan un inicio relativamente repentino de distonía progresiva, parkinsonismo y demencia. | Los estudios de imágenes (generalmente realizados debido a la aparición del trastorno del movimiento) típicamente revelan la acumulación de hierro en el globo pálido y la sustancia negra.
También se ha observado una hiperintensidad de señal ponderada en T1 con una banda central de hipointensidad en la sustancia negra.
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Las personas afectadas descritas han sido casos simples (es decir, una ocurrencia única en una familia). La mayoría son mujeres, lo que indica que las variantes patogénicas son de novo y sugieren que son letales en la mayoría de los varones.
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| Neurodegeneración asociada a ácido graso hidroxilasa (FAHN) | FAHN generalmente comienza en la infancia y es lentamente progresiva con distonía focal en las piernas y los pies y/o afectación del tracto corticoespinal que a menudo contribuye a la alteración de la marcha.
La ataxia, la disartria y la tetraparesia progresiva se desarrollan más tarde, junto con la atrofia óptica que conduce a la pérdida progresiva de la agudeza visual. El deterioro intelectual progresivo se ha descrito en la mayoría de las personas afectadas.
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La neuroimagen revela la acumulación de hierro en el globo pálido y, en menor medida, en la sustancia negra. La sustancia blanca cambia y la atrofia cerebelosa y del tallo cerebral aumenta con el tiempo y puede ser profunda. | |
| Síndrome de Kufor-Rakeb | Se Caracteriza por parkinsonismo juvenil, demencia, signos piramidales, parálisis supranuclear de la mirada, mioclono facial-dedo faciales, alucinaciones visuales y espasmos distónicos oculogíricos. | De manera similar a PLAN, se ha sugerido que solo una parte de los casos puede tener acumulación de hierro, puede desarrollarse tarde en el curso de la enfermedad o solo puede asociarse con variantes patógenas más graves. | El síndrome de Kufor-Rakeb también se llama enfermedad de Parkinson 9 o PARK9. |
| Neuroferritinopatía | La presentación puede ser similar a la enfermedad de Huntington con corea de inicio en el adulto o distonía y cambios cognitivos.
La neuroferitinopatía progresa desde la participación de extremidades a un trastorno del movimiento más generalizado; la mayoría de los individuos afectados desarrollan una distonía orofacial específica de acción específica relacionada con el habla. |
La IRM cerebral muestra exceso de hierro en los ganglios basales. El desarrollo posterior de cambios quísticos y cavitación en el caudado y el putamen son exclusivos de la neuroferritinopatía. | Se ha encontrado una variante patogénica común en el exón 4 del gen FTL en aproximadamente el 80% de las personas afectadas. |
| Aceruloplasminemia | A diferencia de otras formas de ENACH-NBIA, la aceruloplasminemia se caracteriza por la acumulación de hierro en el cerebro y las vísceras.
La tríada clínica de degeneración retiniana, diabetes mellitus y enfermedad neurológica se manifiesta en la edad adulta (25-60 años). Los cambios neurológicos incluyen distonía facial y del cuello, disartria, temblores, corea, ataxia y blefaroespasmo.
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La IRM cerebral muestra una señal hipointensa en el globo pálido, el estriado, el tálamo y el núcleo dentado en las imágenes potenciadas en T2.
Las hipointensidades anormales en el hígado también son frecuentes; el contenido de hierro es mayor en el hígado que en los ganglios basales. |
Las bajas concentraciones séricas de cobre y hierro y las altas concentraciones séricas de ferritina pueden distinguir la aceruloplasminemia de otras formas de ENACH-NBIA.
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| Síndrome de Woodhouse-Sakati | Hipogonadismo, alopecia, diabetes mellitus, discapacidad intelectual y síndrome extrapiramidal
Los hallazgos neurológicos incluyen un trastorno extrapiramidal progresivo, distonía generalizada y distonía focal, disartria y deterioro cognitivo. Las anomalías endocrinas incluyen hipogonadismo, alopecia y diabetes mellitus.
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La disminución de la señal en el globo pálido, la sustancia negra y otras regiones de los ganglios basales en las imágenes potenciadas en T2 son consistentes con la acumulación de hierro. La enfermedad de la materia blanca es frecuente. | Se ha descrito una variante patogénica fundadora en DCAF17 en casos de la población de Arabia Saudita. |
| Neurodegeneración asociada a proteína COASY (CoPAN) | Se manifiesta con paraparesia espástica-distónica de inicio temprano y desarrollo posterior de distonía oro-mandibular, disartria, neuropatía axonal, parkinsonismo, deterioro cognitivo y comportamiento obsesivo-compulsivo.
Los individuos afectados tienen una progresión lenta y están vivos en su tercera década, aunque ya no podían caminar. |
La disminución de la señal en el globo pálido y la sustancia negra en las imágenes potenciadas en T2 es consistente con la acumulación de hierro.
En un caso temprano, las secuencias potenciadas en T2 también mostraron hiperintensos e hinchados núcleos caudados y putamina e hiperintensidad leve en el tálamo medial y posterior. Los cambios estriatales y talámicos no se observaron posteriormente en la enfermedad cuando predominaba la hipointensidad palida. En un caso diferente, la hiperintensidad central (rodeada de hipointensidad) en el globo pálido era sugestiva de un signo de ojo de tigre. Sin embargo, la TC axial sugirió que las hiperintensidades eran consistentes con calcificaciones, lo que no es el caso en PKAN.
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Las personas estudiadas han sobrevivido en su tercera década de vida a pesar de un fenotipo neurológico severo, lo que sugiere la presencia de una cantidad residual de actividad enzimática de CoA. |
Tratamientos para ENACH-NBIA
Los tratamientos para ENACH son paliativos. El tratamiento de las manifestaciones incluye (algunas no se aplican a todos los subtipos de ENACH-NBIA): baclofeno intratecal u oral, trihexifenidilo oral, toxina botulínica intramuscular y estimulación cerebral profunda para tratar la distonía; ayudas para ciegos, programas educativos, dispositivos de comunicación de asistencia; ayudas adaptativas (andadores, sillas de ruedas) para anormalidades de la marcha.
El interés en la quelación del hierro ha resurgido ya que los datos sobre la deferiprona se han acumulado en varias poblaciones de pacientes. Los agentes quelantes de hierro se han probado en el pasado sin un claro beneficio (Dooling et al 1974). Hasta hace poco, los ensayos estaban limitados por el desarrollo de deficiencia sistémica de hierro antes de que los beneficios neurológicos clínicos fueran evidentes. A diferencia de medicamentos anteriores, la deferiprona atraviesa la barrera hematoencefálica y elimina el hierro intracelular. Informes de casos sugieren la regresión de los síntomas en dos adultos con ENACH-NBIA de causa desconocida (casos de ENACH-NBIA no PKAN) (Forni et al 2008, Kwiatkowski et al 2012). Un ensayo piloto de fase II en Italia con diez personas con PKAN descubrió que el tratamiento con deferiprona podía reducir los niveles de hierro en el cerebro; durante el período de tratamiento de seis meses no hubo eventos adversos graves, pero tampoco cambios significativos en el estado clínico, lo que sugiere que es necesario un período de tratamiento más prolongado para determinar la utilidad de este fármaco (Zorzi et al 2011).
Prevención de complicaciones secundarias: nutrición adecuada mediante evaluación de deglución, evaluación dietética, alimentación con sonda de gastrostomía según sea necesario.
Vigilancia: evaluación de las causas tratables del dolor durante los episodios de distonía extrema; monitoreo de altura y peso; evaluación oftalmológica de rutina; evaluaciones regulares de deambulación y habilidades del habla.
Referencias
- Alazami AM, Al-Saif A, Al-Semari A, Bohlega S, Zlitni S, Alzahrani F, Bavi P, Kaya N, Colak D, Khalak H, Baltus A, Peterlin B, Danda S, Bhatia KP, Schneider SA, Sakati N, Walsh CA, Al-Mohanna F, Meyer B, Alkuraya FS. Mutations in C2orf37, encoding a nucleolar protein, cause hypogonadism, alopecia, diabetes mellitus, mental retardation, and extrapyramidal syndrome. Am J Hum Genet. 2008;83:684–91.
- Crompton DE, Chinnery PF, Bates D, Walls TJ, Jackson MJ, Curtis AJ, Burn J. Spectrum of movement disorders in neuroferritinopathy. 2005;20:95–9.
- Dooling EC, Shoene WC, Richardson EP Jr. Hallervorden-Spatz syndrome. Arch Neurol. 1974;30:70–83.
- Dusi S, Valletta L, Haack TB, Tsuchiya Y, Venco P, Pasqualato S, Goffrini P, Tigano M, Demchenko N, Wieland T, Schwarzmayr T, Strom TM, Invernizzi F, Garavaglia B, Gregory A, Sanford L, Hamada J, Bettencourt C, Houlden H, Chiapparini L, Zorzi G, Kurian MA, Nardocci N, Prokisch H, Hayflick S, Gout I, Tiranti V. Exome sequence reveals mutations in CoA synthase as a cause of neurodegeneration with brain iron accumulation. Am J Hum Genet. 2014;94:11–22.
- Forni GL, Balocco M, Cremonesi L, Abbruzzese G, Parodi RC, Marchese R. Regression of symptoms after selective iron chelation therapy in a case of neurodegeneration with brain iron accumulation. MovDisord. 2008;23:904–7
- Haack TB, Hogarth P, Kruer MC, Gregory A, Wieland T, Schwarzmayr T, Graf E, Sanford L, Meyer E, Kara E, Cuno SM, Harik SI, Dandu VH, Nardocci N, Zorzi G, Dunaway T, Tarnopolsky M, Skinner S, Frucht S, Hanspal E, Schrander-Stumpel C, Héron D, Mignot C, Garavaglia B, Bhatia K, Hardy J, Strom TM, Boddaert N, Houlden HH, Kurian MA, Meitinger T, Prokisch H, Hayflick SJ. Exome sequencing reveals de novo WDR45 mutations causing a phenotypically distinct, X-linked dominant form of NBIA. Am J Hum Genet. 2012;91:1144–9.
- Hartig MB, Iuso A, Haack T, Kmiec T, Jurkiewicz E, Heim K, Roeber S, Tarabin V, Dusi S, Krajewska-Walasek M, Jozwiak S, Hempel M, Winkelmann J, Elstner M, Oexle K, Klopstock T, Mueller-Felber W, Gasser T, Trenkwalder C, Tiranti V, Kretzschmar H, Schmitz G, Strom TM, Meitinger T, Prokisch H. Absence of an orphan mitochondrial protein, c19orf12, causes a distinct clinical subtype of neurodegeneration with brain iron accumulation. Am J Hum Genet. 2011;89:543–50.
- Kruer MC, Paisán-Ruiz C, Boddaert N, Yoon MY, Hama H, Gregory A, Malandrini A, Woltjer RL, Munnich A, Gobin S, Polster BJ, Palmeri S, Edvardson S, Hardy J, Houlden H, Hayflick SJ. Defective FA2H leads to a novel form of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). Ann Neurol. 2010;68:611–8.
- Kwiatkowski A, Ryckewaert G, JissendiTchofo P, Moreau C, Vuillaume I, Chinnery PF, Destée A, Defebvre L, Devos D. Long-term improvement under deferiprone in a case of neurodegeneration with brain iron accumulation. Parkinsonism RelatDisord. 2012;18:110–2.
- Miyajima H, Takahashi Y, Kono S. Aceruloplasminemia, an inherited disorder of iron metabolism. 2003;16:205–13.
- Morgan NV, Westaway SK, Morton JE, Gregory A, Gissen P, Sonek S, Cangul H, Coryell J, Canham N, Nardocci N, Zorzi G, Pasha S, Rodriguez D, Desguerre I, Mubaidin A, Bertini E, Trembath RC, Simonati A, Schanen C, Johnson CA, Levinson B, Woods CG, Wilmot B, Kramer P, Gitschier J, Maher ER, Hayflick SJ. PLA2G6, encoding a phospholipase A2, is mutated in neurodegenerative disorders with high brain iron. Nat Genet. 2006;38:752–4.
- Schneider SA, Paisán-Ruiz C, Quinn NP, Lees AJ, Houlden H, Hardy J, Bhatia KP. ATP13A2 mutations (PARK9) cause neurodegeneration with brain iron accumulation. 2010;25:979–84.
- Zhou B, Westaway SK, Levinson B, Johnson MA, Gitschier J, Hayflick SJ. A novel pantothenate kinase gene (PANK2) is defective in Hallervorden-Spatz syndrome. Nat Genet. 2001;28:345–9.
- Zorzi G, Zibordi F, Chiapparini L, Bertini E, Russo L, Piga A, Longo F, Garavaglia B, Aquino D, Savoiardo M, Solari A, Nardocci N. Iron-related MRI images in patients with pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) treated with deferiprone: results of a phase II pilot trial. MovDisord. 2011;26:1756–9.