Estudios genéticos mediante Paneles NGS
Panel para Hemocromatosis, Enfermedad de Ferroportina e Hiper-/Hipoferritinemia (Código 10010)
La hemocromatosis (HC) es un conjunto de enfermedades genéticas caracterizadas por la acumulación excesiva de hierro en los tejidos. Según la nueva clasificación de la HC, existen 4 tipos (Girelli et al. 2022 Blood): HC relacionada con HFE, HC no relacionada con HFE, HC digénica y HC molecularmente indefinida.
La hemocromatosis (HC) relacionada con HFE (antes denominada HC tipo 1), también llamada hemocromatosis clásica (OMIM # 235200), es la forma más común y se debe principalmente a la mutación homocigota Cys282Tyr del gen HFE. La HC relacionada con HFE comprende los genotipos: p.Cys282Tyr en homocigosis o heterocigosis compuesta de p.Cys282Tyr con otras variantes patogénicas raras del gen HFE o deleción del gen HFE. La HC relacionada con HFE tiene una baja penetrancia; se debe considerar la presencia de cofactores relacionados con el huésped o el entorno para la sobrecarga de hierro. En sujetos con otros genotipos de HFE (por ejemplo, heterocigosis compuesta p.Cys282Tyr/His63Asp o homocigosis p.His63Asp), se debe considerar pruebas genéticas de segunda línea para variantes más raras. La HC relacionada con HFE afecta más a los hombres que a las mujeres. Desde un punto de vista clínico, la enfermedad comienza entre los 30 y 50 años de edad. La HC causa fatiga crónica, pigmentación oscura de la piel y puede afectar gravemente el hígado, páncreas, articulaciones, huesos, glándulas endocrinas o corazón, lo que resulta en diversas complicaciones que aparecen en la edad adulta, como fibrosis hepática (cirrosis con riesgo de carcinoma hepatocelular), diabetes mellitus, artropatía, osteoporosis, hipogonadismo hipogonadotrópico e insuficiencia cardíaca. Las anormalidades bioquímicas incluyen niveles elevados de hierro sérico, saturación de transferrina sérica y niveles de ferritina sérica. La prueba genética molecular de sangre, que muestra una homocigosis para Cys282Tyr, confirma el diagnóstico de HC de manera no invasiva.
La Hemocromatosis no relacionada con HFE (antes denominada HC tipo 2a OMIM # 602390, 2b OMIM # 602390, 3 OMIM # 604250 y 4b). La HC se debe a variantes patogénicas raras en genes “no HFE”, incluidos HJV, HAMP, TFR2 y SLC40A1 (solo se consideran mutaciones con ganancia de función en SLC40A1 como HC no relacionada con HFE). La Hemocromatosis relacionada con HJV, HAMP y TFR2 se hereda de manera autosómica recesiva, y la Hemocromatosis relacionada con SLC40A1 (mutaciones de ganancia de función, GOF) tiene herencia autosómica dominante. Los pacientes con mutaciones con ganancia de función (GOF) en SLC40A1 (que codifica la ferroportina) presentan ferritina sérica elevada y saturación de transferrina, y sobrecarga de hierro hepático en hepatocitos, lo que puede llevar a hepatomegalia y cirrosis. Las mutaciones con ganancia de función en SLC40A1 confieren resistencia a que la ferroportina sea degradada por la interacción con la hormona hepcidina. Este tipo de HC es menos común que la enfermedad de la Ferroportina (anteriormente conocida como HC tipo 4a). Potencialmente, las mutaciones en cualquier gen regulador de la hepcidina pueden ser causativas de HC (los efectos de las nuevas mutaciones deben confirmarse mediante estudios funcionales y epidemiológicos). De hecho, se han descrito variantes en el gen BMP6, que codifica uno de los principales activadores de la expresión de la hepcidina en respuesta al hierro, en pacientes con sobrecarga de hierro (aunque esos pacientes también presentaban cofactores adquiridos concomitantes para desarrollar sobrecarga de hierro, es decir, alcoholismo o VHC). La caracterización de subtipos moleculares debe realizarse solo en centros especializados, pero el diagnóstico de HC no relacionada con HFE es suficiente para comenzar flebotomías en centros no especializados.
La Hemocromatosis (HC) Digénica se presenta cuando encontramos a un paciente con doble heterocigosis y/o doble homocigosis/heterocigosis para mutaciones en 2 genes diferentes involucrados en el metabolismo del hierro (genes HFE y/o no HFE). Más comúnmente, la mutación p.Cys282Tyr en el gen HFE puede coexistir con una mutación en otros genes; raramente, ambas mutaciones involucran genes no HFE.
La Hemocromatosis (HC) Molecularmente Indefinida se presenta cuando la caracterización molecular no está (todavía) disponible después de la secuenciación de genes conocidos (diagnóstico provisional). Los pacientes deben ser remitidos (o se debe enviar ADN) a centros especializados.
El tratamiento de la HC consiste en flebotomías (extracciones de sangre); inicialmente, estas se realizan semanalmente, generalmente reduciendo su frecuencia. La HC tiene un pronóstico muy bueno si se diagnostica temprano y se trata adecuadamente antes del desarrollo de complicaciones graves.
La enfermedad de la Ferroportina (anteriormente conocida como HC tipo 4a) se debe a mutaciones de pérdida de función en el gen SLC40A1, que codifica la ferroportina. La enfermedad de Ferroportina es más común que la HC no relacionada con HFE debido a las mutaciones con ganancia de función en SLC40A1. La enfermedad de Ferroportina suele ser asintomática, sin complicaciones ni sobrecarga de hierro hepático en el futuro. Esta enfermedad se caracteriza por ferritina sérica elevada pero con valores normales y/o baja saturación de transferrina y una tendencia a la anemia en pacientes a quienes se les ha practicado flebotomías. La sobrecarga de hierro ocurre en macrófagos del sistema reticuloendotelial del bazo y el hígado, pero no en hepatocitos. El curso de esta enfermedad es de naturaleza bastante benigna.
Hiperferritinemias Hereditarias
La ferritina es la proteína responsable del almacenamiento y la distribución intracelular del hierro. Está compuesta por dos subunidades llamadas L-ferritina y H-ferritina. La síntesis de estas subunidades está controlada por proteínas reguladoras llamadas proteínas reguladoras del hierro (IRP) que se unen a un elemento regulador llamado elemento sensible al hierro (IRE) presente en el 5’UTR del ARNm de cada una de estas dos subunidades.
En 1995 se describió por primera vez el Síndrome de Cataratas con Hiperferritinemia Hereditaria (HHCS) (OMIM # 600886). Se caracteriza por niveles elevados de ferritina sérica sin sobrecarga de hierro, cataratas congénitas y herencia autosómica dominante. La producción excesiva de ferritina se debe a mutaciones en el elemento regulador llamado elemento sensible al hierro (IRE) del gen de la cadena ligera de la ferritina (FTL). El exceso de ferritina se acumula en el cristalino, lo que lleva al desarrollo de cataratas. El grado de afectación varía incluso entre individuos con la misma mutación. Un diagnóstico genético correcto de esta enfermedad es importante, ya que a menudo se confunde con la hemocromatosis hereditaria debido a los altos niveles de ferritina sérica presentes en ambas enfermedades.
La sobreproducción de ferritina sérica también puede deberse a mutaciones en la secuencia de codificación del gen de la L-ferritina. En 2009, Kannengiesser y sus colegas describieron una nueva forma de hiperferritinemia genética, conocida como hiperferritinemia benigna sin sobrecarga de hierro, con herencia dominante (Kannengiesser C, et al. Haematologica. 2009).
En 2001, Kato y sus colegas describieron una mutación del elemento regulador IRE (elemento sensible al hierro) ubicado en el 5 ‘UTR del gen de la ferritina-H (fth1) en una familia japonesa con un síndrome de sobrecarga de hierro y patrón de herencia dominante (Kato et al. Am. J. Hum. Genet. 69:191-197, 2001) (OMIM # 134770). Según este estudio, esta mutación produce sobrecarga de hierro en el hígado, páncreas y corazón, y niveles elevados de hierro y ferritina séricos.
En 2023, Monfrini y colaboradores describieron diez sujetos de siete familias con hiperferritinemia hereditaria sin sobrecarga de hierro (herencia autosómica recesiva) y mutaciones bi-alélicas en el gen STAB1.
Hipoferritinemias hereditarias sin sobrecarga de hierro o neurodegeneración
Variantes patogénicas en el gen FTL han sido vinculadas tanto a la deficiencia de L-ferritina de herencia autosómica dominante como de herencia autosómica recesiva, lo que resulta en hipoferritinemia (OMIM#615604, ORPHA:440731). Esta condición se manifiesta sin sobrecarga de hierro asociada, así como con la ausencia de síntomas neurológicos o hematológicos.
La deficiencia de L-ferritina autosómica recesiva se describió en 2 casos con niveles indetectables de ferritina sérica y mutaciones homocigotas de terminación sin sentido (Glu104Ter) o una mutación missense (Tyr31Cys) (Cozzi et al 2013; Shagidov D et al 2023).
La deficiencia de L-ferritina autosómica dominante se describió en 3 casos con bajos niveles de ferritina sérica con una mutación heterocigota de pérdida de inicio (Met1Val) (2 casos) o una mutación heterocigota de splicing (c.375+2T) (Cremonesi et al 2004; Cadenas et al. 2019).
Para la enfermedad neurodegenerativa con acumulación de hierro en el cerebro tipo 3 (ENACH3, NBIA3) o neuroferritinopatía, causada por mutaciones heterocigotas en el gen FTL, consulte el panel 10120.
Referencias
· Beaumont, C., Leneuve, P., Devaux, I., Scoazec, J.-Y., Berthier, M., Loiseau, M.-N., Grandchamp, B., Bonneau, D. Mutation in the iron responsive element of the
L ferritin mRNA in a family with dominant hyperferritinaemia and cataract. Nature Genet. 11: 444-446, 1995. [PubMed: 7493028]
· Cadenas B, Fita-Torró J, Bermúdez-Cortés M, Hernandez-Rodriguez I, Fuster JL, Llinares ME, Galera AM, Romero JL, Pérez-Montero S, Tornador C, Sanchez M. L-Ferritin: One Gene, Five Diseases; from Hereditary Hyperferritinemia to Hypoferritinemia-Report of New Cases. Pharmaceuticals (Basel). 2019 Jan 23;12(1):17. doi: 10.3390/ph12010017. PMID: 30678075; PMCID: PMC6469184.
· Camaschella, C., Roetto, A., Cali, A., De Gobbi, M., Garozzo, G., Carella, M., Majorano, N., Totaro, A., Gasparini, P. The gene TFR2 is mutated in a new type of haemochromatosis mapping to 7q22. Nature Genet. 25: 14-15, 2000. [PubMed: 10802645]
· Cozzi, A.; Santambrogio, P.; Privitera, D.; Broccoli, V.; Rotundo, L.I.; Garavaglia, B.; Benz, R.; Altamura, S.; Goede, J.S.; Muckenthaler, M.U.; et al. Human L-ferritin deficiency is characterized by idiopathic generalized seizures and atypical restless leg syndrome. J. Exp. Med. 2013, 210, 1779–1791.
· Curtis, A.R.; Fey, C.; Morris, C.M.; Bindoff, L.A.; Ince, P.G.; Chinnery, P.F.; Coulthard, A.; Jackson, M.J.; Jackson, A.P.; McHale, D.P.; et al. Mutation in the gene encoding ferritin light polypeptide causes dominant adult-onset basal ganglia disease. Nat. Genet. 2001, 28, 350–354.
· Cremonesi, L., Cozzi, A., Girelli, D., Ferrari, F., Fermo, I., Foglieni, B., Levi, S., Bozzini, C., Camparini, M., Ferrari, M., Arosio, P. Case report: a subject with a mutation in the ATG start codon of L-ferritin has no haematological or neurological symptoms. J. Med. Genet. 41: e81, 2004. Note: Electronic Article. [PubMed: 15173247]
· Feder, J. N., Gnirke, A., Thomas, W., Tsuchihashi, Z., Ruddy, D. A., Basava, A., Dormishian, F., Domingo, R., Jr., Ellis, M. C., Fullan, A., Hinton, L. M., Jones, N. L., and 21 others. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nature Genet. 13: 399-408, 1996. [PubMed: 8696333]
· Girelli D, Busti F, Brissot P, Cabantchik I, Muckenthaler MU, Porto G. Hemochromatosis classification: update and recommendations by the BIOIRON Society. Blood. 2022 May 19;139(20):3018-3029. doi: 10.1182/blood.2021011338. PMID: 34601591.
· Girelli, D., Olivieri, O., De Franceschi, L., Corrocher, R., Bergamaschi, G., Cazzola, M. A linkage between hereditary hyperferritinaemia not related to iron overload and autosomal dominant congenital cataract. Brit. J. Haemat. 90: 931-934, 1995. [PubMed: 7669675]
· Kannengiesser C, Jouanolle AM, Hetet G, Mosser A, Muzeau F, Henry D, Bardou-Jacquet E, Mornet M, Brissot P, Deugnier Y, Grandchamp B, Beaumont C. A new missense mutation in the L ferritin coding sequence associated with elevated levels of glycosylated ferritin in serum and absence of iron overload.Haematologica. 2009 Mar;94(3):335-9. [PubMed: 19176363]
· Kato, J., Fujikawa, K., Kanda, M., Fukuda, N., Sasaki, K., Takayama, T., Kobune, M., Takada, K., Takimoto, R., Hamada, H., Ikeda, T., Niitsu, Y. A mutation, in the iron-responsive element of H ferritin mRNA, causing autosomal dominant iron overload. Am. J. Hum. Genet. 69: 191-197, 2001. [PubMed: 11389486]
· Monfrini E, Pelucchi S, Hollmén M, Viitala M, Mariani R, Bertola F, Majore S, Di Fonzo A, Piperno A. A form of inherited hyperferritinemia associated with bi-allelic pathogenic variants of STAB1. Am J Hum Genet. 2023 Aug 3;110(8):1436-1443. doi: 10.1016/j.ajhg.2023.07.004. Epub 2023 Jul 24. PMID: 37490907; PMCID: PMC10432174.
· Montosi, G., Donovan, A., Totaro, A., Garuti, C., Pignatti, E., Cassanelli, S., Trenor, C. C., Gasparini, P., Andrews, N. C., Pietrangelo, A. Autosomal-dominant
hemochromatosis is associated with a mutation in the ferroportin (SLC11A3) gene. J. Clin. Invest. 108: 619-623, 2001. [PubMed: 11518736]
· Njajou, O. T., Vaessen, N., Joosse, M., Berghuis, B., van Dongen, J. W. F., Breuning, M. H., Snijders, P. J. L. M., Rutten, W. P. F., Sandkuijl, L. A., Oostra, B. A., van Duijn, C. M., Heutink, P. A mutation in SLC11A3 is associated with autosomal dominant hemochromatosis. Nature Genet. 28: 213-214, 2001. [PubMed: 11431687]
· Papanikolaou, G., Samuels, M. E., Ludwig, E. H., MacDonald, M. L. E., Franchini, P. L., Dube, M.-P., Andres, L., MacFarlane, J., Sakellaropoulos, N., Politou, M., Nemeth, E., Thompson, J., and 12 others. Mutations in HFE2 cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nature Genet. 36: 77-82, 2004. [PubMed: 14647275]
· Roetto, A., Papanikolaou, G., Politou, M., Alberti, F., Girelli, D., Christakis, J., Loukopoulos, D., Camaschella, C. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile hemochromatosis. Nature Genet. 33: 21-22, 2003. [PubMed: 12469120]
· Sánchez M, Bruguera M, Bosch J, Rodés J, Ballesta F, Oliva R. Prevalence of the Cys282Tyr and His63Asp HFE gene mutations in Spanish patients with hereditary hemochromatosis and in controls. J Hepatol. 1998 Nov;29(5):725-8. [PubMed: 9833909].
· Sánchez M, Bruguera M, Quintero E, Barrio Y, Mazzara R, Rodés J, Oliva R.Hereditary hemochromatosis in Spain. Genet Test. 2000;4(2):171-6. [PubMed: 10953957].
· Sánchez M, Villa M, Ingelmo M, Sanz C, Bruguera M, Ascaso C, Oliva R. Population screening for hemochromatosis: a study in 5370 Spanish blood donors. J Hepatol. 2003 Jun;38(6):745-50. [PubMed: 12763366].
· Shagidov D, Guttmann-Raviv N, Cunat S, Frech L, Giansily-Blaizot M, Ghatpande N, Abelya G, Frank GA, Aguilar Martinez P, Meyron-Holtz EG. A newly identified ferritin L-subunit variant results in increased proteasomal subunit degradation, impaired complex assembly, and severe hypoferritinemia. Am J Hematol. 2023 Oct 23.