Estudios genéticos por Paneles NGS
Panel de anemia de Fanconi (Código 10090)
La anemia de Fanconi (AF) (OMIM #227645, #227645, #227646, #227650, #300514, #600901, #603467, #609053, #609054, #610832, #613390, #613951, #614082, #614083, #615272, #616435, #617243, #617244, #617247) es un trastorno hereditario complejo donde se ven afectados genes implicados en la reparación del ADN y en la estabilidad genómica. Se han identificado 22 genes asociados con la enfermedad.
El patrón de herencia es generalmente autosómico recesivo pero se han descrito casos con una transmisión ligada al X (gen FANCB) y casos de herencia autosómica dominante (gen FANCR). Las mutaciones del gen FANCA son las más representadas (70-80% en nuestro medio).
La prueba diagnóstica inicial debe ser la evaluación de la fragilidad cromosómica en linfocitos inducida por diepoxibutano (DEB) o mitomicina (MMC). En los casos inciertos o negativos con alta sospecha clínica, se debe realizar el estudio en fibroblastos debido al fenómeno de mosaicismo somático. Es imprescindible completar el diagnóstico de AF con la caracterización del subtipo y las mutaciones patogénicas de la enfermedad, ya que confirma el diagnóstico y posibilita la detección de portadores, además de facilitar el diagnóstico prenatal y preimplantacional.
La frecuencia estimada de portadores heterocigotos es de 0,3-1%, con una prevalencia esperada de al menos 1-9/1.000.000 de nacimientos. En algunas poblaciones, la frecuencia de portadores es mucho mayor, debido a las mutaciones fundadoras, aunque se distribuye por todas las razas y grupos étnicos. Hasta la fecha, se han descrito más de 2.000 casos.
Respecto a las manifestaciones clínicas, la insuficiencia de médula ósea suele aparecer sobre los 7 años de edad. En el curso de la enfermedad, un 90-98% de pacientes desarrollará fallo medular antes de los 40 años. Esta característica, así como la mayor incidencia de tumores, parecen relacionadas con otros muchos factores y no sólo con el daño al ADN: se ha descrito un exceso de radicales libres de oxígeno en las células de Fanconi, así como algunos defectos mitocondriales. Los pacientes pueden desarrollar leucemia mieloide aguda, frecuentemente precedida de síndrome mielodisplásico; también están muy predispuestos a desarrollar tumores sólidos en cabeza, cuello o región anogenital. En 2/3 de los pacientes, los primeros signos de la AF son malformaciones congénitas que pueden afectar al esqueleto, a la piel y a los sistemas urogenital, cardiopulmonar, gastrointestinal y nervioso central. Pueden ocurrir también anomalías menores como peso y estatura bajos, microcefalia y/o microftalmia. Son frecuentes anomalías en la pigmentación e hipoplasia de eminencia tenar. Casi un 20% de los pacientes presenta malformaciones del oído. Las malformaciones congénitas pueden variar en una misma familia. Cuando las malformaciones congénitas no son prominentes, el diagnóstico puede retrasarse hasta la aparición de la insuficiencia de la médula ósea. La fertilidad está muy dañada en hombres, y muy afectada en la mitad de las mujeres. El embarazo suele ser complicado.
La AF debe considerarse en todos los casos de jóvenes pacientes con insuficiencia de médula ósea de origen desconocido. En el diagnóstico diferencial deben considerarse otros síndromes de predisposición al cáncer o con pancitopenia (anemia de Diamond-Blackfan, pancitopenia inmune).
El tratamiento de soporte incluye transfusiones de concentrado de hematíes o de plaquetas. El único tratamiento curativo para las manifestaciones hematológicas es el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TPH). En los TPH a partir de donantes familiares, el empleo de acondicionamientos de intensidad reducida con fludarabina y depleción de linfocitos T en el inóculo está dando excelentes resultados, con mejoría de la supervivencia y disminución de la incidencia de neoplasias secundarias. Por desgracia, en la mayoría de los casos no existe un donante familiar por lo que hay que recurrir al donante no emparentado o al cordón umbilical. La supervivencia está entorno al 70%. Sin embargo, este proceso tiende a aumentar el riesgo de tumor sólido, lo que debe ser seguido con especial atención. La terapia génica se encuentra en fases muy avanzadas de investigación. El tratamiento sintomático incluye la administración de andrógenos orales, lo que mejora los parámetros sanguíneos, especialmente el número de hematíes. Debe considerarse la administración de factores de crecimiento hematopoyético si se precisan. Al desarrollarse los tumores malignos, el tratamiento se complica debido a la sensibilidad a la radiación y a la quimioterapia de los pacientes.
La insuficiencia de médula ósea y los tumores malignos conducen a un pronóstico desfavorable con una esperanza de vida reducida, que ha mejorado gracias al TPH y al tratamiento con andrógenos.
Referencias
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- MacMillan ML1, Wagner JE. Haematopoeitic cell transplantation for Fanconi anaemia – when and how? Br J Haematol. 2010;149:14-21
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