Estudios genéticos por Paneles NGS
Panel de anemia Blackfan-Diamond (Código 10100)
La anemia de Blackfan-Diamond (DBA por sus siglas en inglés) es un síndrome de fallo de médula ósea hereditario y eritroblastopenia congénita rara que es clínica y genéticamente muy heterogénea (Vlachos et al., 2008). Se caracteriza por aplasia pura de glóbulos rojos y malformaciones físicas en alrededor del 50% de todos los pacientes de DBA. Afecta aproximadamente a siete individuos por cada millón de nacimientos vivos.
La presentación clínica se detecta normalmente durante el primer año de vida en formas clásicas de DBA, pero también se han descrito apariciones tardías de DBA en adolescentes o adultos.
Los signos clínicos y los síntomas de la forma clásica de DBA consisten en una profunda anemia normocrómica y generalmente macrocítica con niveles normales de leucocitos y plaquetas, retraso del crecimiento en el 30% de individuos afectados y malformaciones congénitas (en hasta el 50% de personas afectadas) así como deformidades craneofaciales y de los dedos pulgares, baja estatura, malformaciones cardiacas y urogenitales. En la forma clásica, las complicaciones hematológicas ocurren en el 90% de los individuos afectados durante el primer año de vida. Las características distintivas más básicas de la anemia incluyen tez pálida, retraso en el crecimiento y dificultades para alimentarse. Los problemas neurológicos o cognitivos son muy raros en DBA. Los pacientes de DBA tienen generalmente niveles altos de eritropoyetina, niveles elevados de hemoglobina fetal (marcadores inespecíficos que también están elevados en otras enfermedades de médula ósea) y, como marcadores específicos de DBA, alta actividad de los eritrocitos de la enzima adenosina desaminasa (eADA en inglés), antes de la transfusión, se presenta en el 80-85% de todos los pacientes (Fargo et al. 2013). El riesgo que tienen los pacientes de DBA de desarrollar cáncer es mayor de lo normal (Vlachos et al. 2012). El DBA se asocia con un riesgo elevado de leucemia mielógena aguda (AML), síndrome mielodisplásico (MDS), y tumores sólidos que incluyen sarcoma osteogénico.
El espectro fenotípico varía de una forma leve (por ej. anemia leve, carencia de anemia con anormalidades eritroides sutiles, malformaciones físicas sin anemia) a una forma severa de anemia fetal dando como resultado en hydrops fetalis no inmune.
El diagnóstico del DBA clásico se da en un probando cuando están presentes los cuatro criterios de diagnóstico siguientes:
- Edad menor de un año
- Anemia macrocítica sin citopenias significantes
- Reticulocitopenia
- Celularidad normal de la célula con escasez de precursores eritroides
Los diagnósticos diferenciales incluyen aplasia eritrocitaria pura asociada a parvovirus B19 y eritroblastipenia transitoria, estos últimos pacientes muestran niveles normales de MCV, eADA y HbF. En los DBA de inicio tardío o en los casos de diagnóstico tardío (adolescentes o adultos), la médula ósea puede presentar hipocelularidad con displasias y cambios megaloblásticos que se asemejan al SMD de grado bajo o al síndrome 5q-. Deben descartarse otras causas de fallo de la médula ósea (por ejemplo, anemia de Fanconi, síndrome de Pearson, disqueratosis congénita, VIH) según corresponda.
Causas genéticas de DBA y asesoramiento genético
El DBA se considera una ribosomopatía, ya que este trastorno se debe casi exclusivamente a mutaciones haploinsuficientes en un gen de proteína ribosomal (RP) y da como resultado un defecto de maduración de ARN preriosomal (ARNr) (Dianzani and Loreni, 2008). En aproximadamente el 30% de los pacientes diagnosticados no se encuentra ninguna mutación (Wegman-Ostrosky and Savage 2017).
El DBA se ha asociado con variantes patógenas en varios genes que codifican proteínas ribosómicas (genes RP) y en genes GATA1 y TSR2 (véase la tabla anterior).
El DBA debido a la mutación en los genes de la RP se hereda de manera autosómica dominante, ya que se sospecha que las mutaciones homocigotas en el modelo animal son letales. Los DBA relacionados con GATA1 y TSR2 se heredan de manera ligada al cromosoma X.
Aproximadamente entre el 40% y el 45% de las personas con DBA autosómico dominante han heredado la variante patogénica de uno de los padres; aproximadamente del 55% al 60% tienen una variante patogénica esporádica o nueva. En varios casos familiares con un probando que hereda la mutación de uno de los padres, el padre no muestra ningún fenotipo evidente y se considera un “portador silencioso”. Los portadores silenciosos también pueden padecer solo una macrocitosis sin anemia y/o un eADA elevado.
Cada descendiente de un individuo con DBA autosómico dominante tiene un 50% de probabilidades de heredar la variante patogénica. Los varones con DBA debido a GATA1 o TSR2 pasan la variante patogénica a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos. Las mujeres heterocigotas para una variante patogénica GATA1 o TSR2 tienen un 50% de probabilidades de transmitir la variante patogénica en cada embarazo: los varones que heredan la variante patogénica se verán afectados; las mujeres que heredan la variante patogénica serán portadoras y generalmente no se verán afectadas.
Las pruebas de portador a parientes femeninos en riesgo son posibles si se ha identificado en la familia la variante patogénica GATA1 o TSR2. Las pruebas prenatales para embarazos con riesgo mayor son posibles si se ha identificado la variante patogénica familiar.
Gestión (Shimamura and Alter, 2010; Vlachos and Muir, 2010, Horos and von Lindern, 2012)
Tratamiento de las manifestaciones: El tratamiento con corticosteroides, recomendado en niños mayores de 12 meses, mejora inicialmente el recuento de glóbulos rojos en aproximadamente el 80% de las personas afectadas. La transfusión crónica con concentrados de hematíes es inicialmente necesaria mientras se realiza el diagnóstico y en aquellos que no responden a los corticosteroides. El trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), el único tratamiento curativo para las manifestaciones hematológicas del DBA, a menudo se recomienda para aquellos que dependen de transfusiones o desarrollan otras citopenias. El tratamiento de tumores malignos debe ser coordinado por un oncólogo. La quimioterapia debe administrarse con precaución ya que puede ocasionar citopenia prolongada e intoxicaciones a posteriori.
Prevención de complicaciones secundarias: la sobrecarga de hierro relacionada con la transfusión es la complicación más común en individuos dependientes de transfusiones. Se recomienda la terapia de quelación por hierro con deferasirox por vía oral o desferrioxamina por vía subcutánea después de diez a 12 transfusiones. Los efectos secundarios relacionados con los corticosteroides también se deben controlar de cerca, especialmente en relación con el riesgo de infección, retraso del crecimiento y pérdida de densidad ósea en los niños en crecimiento. A menudo, los individuos recibirán terapia de transfusión si estos efectos secundarios no son soportables.
Vigilancia: conteos sanguíneos completos varias veces al año; aspirado/biopsia de médula ósea periódicamente para evaluar la morfología y la celularidad en el caso de otra citopenia o un cambio en la respuesta al tratamiento. En individuos dependientes de esteroides: controlar la presión arterial y el crecimiento (en niños).
Agentes/circunstancias a evitar: Deferiprona para el tratamiento de la sobrecarga de hierro, que ha provocado neutropenia severa en algunas personas con DBA; infección (especialmente en aquellos pacientes con corticosteroides).
Evaluación de familiares en riesgo: las pruebas genéticas moleculares de los familiares en riesgo de un probando con una variante patogénica conocida permiten un diagnóstico precoz y una monitorización adecuada de fallo de la médula ósea, anomalías físicas y cánceres relacionados.
Referencias
- Dianzani, I., Loreni, F., 2008. Diamond-Blackfan anemia: a ribosomal puzzle. Haematologica 93 (11), 1601-1604.
- Fargo, J.H., Kratz, C.P., Giri, N., Savage, A., Wong, C., Backer, K., et al., 2013. Erythrocyte adenosine deaminase: diagnostic value for Diamond-Blackfan anaemia. Br. J. Haematol. 160 (4), 547-554 PubMed PMID: 23252420.
- Horos, R., von Lindern, M., 2012. Molecular mechanisms of pathology and treatment in diamond blackfan anaemia. Br. J. Haematol. 159 (5), 514-527
- Shimamura, A., Alter, B.P., 2010. Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes. Blood Rev. 24 (3), 101-122.
- Vlachos, A., Ball, S., Dahl, N., Alter, B.P., Sheth, S., Ramenghi, U., et al., 2008. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference. Br. J. Haematol. 142 (6), 859-876.
- Vlachos, A., Muir, E., 2010. How I treat Diamond-Blackfan anemia. Blood 116 (19), 3715-3723
- Vlachos, A., Rosenberg, P.S., Atsidaftos, E., Alter, B.P., Lipton, J.M., 2012. Incidence of neoplasia in diamond blackfan anemia: a report from the diamond blackfan anemia registry. Blood 119 (16), 3815-3819.
- Wegman-Ostrosky, T., Savage, S.A., 2017. The genomics of inherited bone marrow failure: from mechanism to the clinic. Br. J. Haematol. 177 (4), 526-542