Estudios genéticos por Paneles NGS
Panel de Anemia sideroblástica congénita y anemia sideroblástica adquirida (Código 10020)
Nuestro laboratorio realiza diagnósticos genéticos de anemias sideroblásticas congénitas y anemias sideroblásticas adquiridas.
Las anemias sideroblásticas se caracterizan por la presencia de sideroblastos en anillo en la médula ósea. Existen dos formas de anemias sideroblásticas, la anemia sideroblástica congénita (hereditaria, ver Anemias sideroblásticas congénitas) y la anemia sideroblástica adquirida (no hereditaria) incluyendo un subtipo bien definido de síndrome mielodisplásico (SMD) que presenta sideroblastos en anillo (ARSA, ARSA-T y CRDM-SA).
Anemia sideroblástica congénita
La anemia sideroblástica congénita (CSA, del inglés “Congenital Sideroblastic Anaemia”) se caracteriza por una alteración del metabolismo de hierro mitocondrial, la presencia de sideroblástos en anillo y un incremento de la eritropoyesis.
Las formas microcíticas de la CSA son enfermedades genéticas minoritarias debidas a mutaciones en al menos cuatro genes: ALAS2, SLC25A38, ABCB7 y GLRX5.
La forma más frecuente es debida a mutaciones en el gen ALAS2 que presenta una herencia ligada al cromosoma X, por lo que la incidencia de la enfermedad es mucho mayor en los hombres que en las mujeres (OMIM # 300751). En estos casos existe una eritropoyesis inefectiva, presencia de sideroblastos en anillo y normalmente una sobrecarga de hierro hepática. La edad de inicio clínico de la enfermedad es variable (de 0 a 90 años). Estos pacientes pueden responder al tratamiento con vitamina B6 (piridoxina) y ácido fólico. En algunos casos de anemia severa sin respuesta al tratamiento son necesarias medidas de apoyo tales como transfusiones sanguíneas. La sobrecarga de hierro se trata con terapia de quelación.
El segundo tipo más común de CSA microcítica y no sindrómica es debida a mutaciones en el gen SLC25A38 (Guernsey et al. Nat Genet 2009) (OMIM #301310). La deficiencia del transportador SLC25A38 mitocondrial causa anemia microcítica hipocrómica grave con acumulación de hierro en las mitocondrias de las células eritroides, la formación de sideroblastos en anillo en exceso en la médula ósea y presenta una herencia autosómica recesiva. Este tipo de anemia no responde al tratamiento con vitamina B6 (piridoxina) y los pacientes a menudo necesitan transfusiones de sangre regulares para su desarrollo normal. La sobrecarga de hierro se trata con terapia de quelación. El trasplante de médula ósea se ha llevado a cabo con éxito en algunos pacientes.
La anemia microcítica sideroblástica con ataxia ligada al cromosoma X (XLSA / A) es una forma sindrómica asociada con ataxia espinocerebelosa, y se puede deber a mutaciones en un gen ABCB7 (Allikmets R. et al, 1999) (OMIM #301310). La proteína ABCB7 se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias y es esencial para la hematopoyesis ya que está involucrada en el transporte de estructuras que contienen grupos de átomos de hierro y azufre (Fe/S clusters). La deficiencia del grupo Fe/S cluster conduce a la activación de la proteina IRP1 que bloquea la síntesis de la proteína ALAS2, el primer enzima de la síntesis del grupo hemo, lo que produce la anemia.
El gen GLRX5 codifica para la glutaredoxina 5, una enzima mitocondrial, con un papel esencial en la formación de las agrupaciones de hierro/azufre (Fe/S cluster). La deficiencia de esta enzima genera una anemia leve microcítica hipocrómica con sobrecarga de hierro en el hígado, un agrandamiento de bazo e hígado y diabetes tipo 2 (OMIM #610819). Es un trastorno muy poco frecuente, hasta ahora sólo se ha descrito en un paciente y no se conoce su prevalencia (Camaschela C. et al, 2007). Los pacientes descritos con una mutación en este gen no responden al tratamiento con vitamina B6 (piridoxina) ni ácido fólico. Sorprendentemente la anemia empeoró al hacer un tratamiento con transfusiones de sangre y mejoró mediante una terapia de quelación de hierro.
Recientemente se ha descrito el primer caso de una nueva forma de anemia genética hipocrómica y dependiente de transfusión asociada a una mutación “nonsense” del gene STEAP3/TSAP6 (AHMIO2 OMIM #609671) (Grandchamp et al., Blood, 2011). La clínica de los pacientes se parece en algunos aspectos a la de la anemia congénita sideroblástica no sindrómica (CSA) con presencia de sideroblastos y sobrecarga de hierro. Sin embargo, en esta familia, los niveles de protoporfirinas están aumentados, mientras que son normales o incluso bajos en casos de CSA ligados a mutaciones en los genes ALAS2 o SLC25A38. Mediante microscopía electrónica se observa acumulación de hierro tanto en gránulos siderosómicos como en la mitocondria. Este gen codifica para el antígeno epitelial transmembrana de la próstata (STEAP3) que está implicado en la regulación del ciclo celular, apoptosis y en la secreción de proteínas por vía no clásica, incluyendo exosomas. En el metabolismo del hierro, el gen STEAP3/TSAP6 codifica para una ferrireductasa implicada en la absorción de hierro por los glóbulos rojos; esta proteína se expresa mucho en tejidos hematopoyéticos donde se localiza en el endosoma. Los ratones que carecen del gen STEAP3/TSAP6 presentan una anemia hipocrómica microcítica severa y una maduración anormal de reticulocito, con la vía endocítica del receptor de transferrina afectada debido a una producción disminuida de exosomas (Ohgami et al., Blood, 2005).
Las formas sindrómicas (con afectaciones no solo hematológicas) de CSA son enfermedades genéticas raras debidas a mutaciones en los genes: PUS1, YARS2, SLC19A2 o TRNT1 y son todas de herencia autosómica recesiva.
La miopatía mitocondrial y anemia sideroblástica o miopatía con acidosis láctica y anemia sideroblástica (MLASA) pertenece a la familia heterogénea de las miopatías metabólicas. Se caracteriza por una intolerancia progresiva al ejercicio que se manifiesta durante la infancia y por la aparición de una anemia sideroblástica en la adolescencia, así como acidemia láctica y miopatía mitocondrial. La forma MLASA1 es debida a mutaciones en el gen codificante para la pseudo-uridina sintasa nuclear 1 (PUS1), localizado en 12q24.33. La pseudouridinación deficiente de los ARNt mitocondriales puede conducir a un trastorno de la fosforilación oxidativa. La biopsia muscular muestra una actividad baja de los complejos 1 y 4 de la cadena respiratoria y la posibilidad de presentar inclusiones paracristalinas en la mayoría de las mitocondrias, observables por microscopía electrónica.
La forma MLASA2 (miopatía, acidosis láctica y la anemia sideroblástica tipo 2) es debida a mutaciones en el gen YARS2 (Riley et al., 2010) que codifica para la enzima mitocondrial tirosil-tRNA sintetasa. Este trastorno muestra una marcada variabilidad fenotípica: algunos pacientes presentan un trastorno multi-sistémico grave desde la infancia, incluyendo miocardiopatía e insuficiencia respiratoria que ocasiona muerte temprana, mientras que otros presentan en la segunda o tercera década de vida un trastorno con anemia sideroblástica y debilidad muscular leve.
La anemia megaloblástica sensible a tiamina (AMST) se caracteriza por la tríada de anemia megaloblástica, diabetes mellitus tipo 1 y sordera neurosensorial. Las manifestaciones clínicas de la anemia megaloblástica pueden incluir hiporexia, letargia, cefalea, palidez, diarrea y parestesia en manos y pies. Otros signos clínicos variables incluyen: distrofia retiniana, atrofia del nervio óptico, estatura baja, anomalías cardiovasculares que incluyen defectos cardíacos congénitos como defectos septales ventriculares y/o atriales y anomalías de la conducción/arritmias, convulsiones y apoplejías. La variabilidad del fenotipo puede causar un retraso significativo entre la aparición de los síntomas y el diagnóstico preciso. Está causada por mutaciones heterogéneas en el transportador de alta afinidad a tiamina SLC19A2 (1q23.3). El diagnóstico diferencial incluye: síndrome de Wolfram, trastornos mitocondriales como el síndrome de Kearns-Sayre y el síndrome de Pearson (consulte estos términos), así como déficit en la dieta de vitamina B12 o de folato.
El Síndrome de anemia sideroblástica congénita-inmunodeficiencia de células B-fiebre periódica-retraso en el desarrollo (SIFD, de sus siglas en inglés) es una forma de anemia sideroblástica constitucional caracterizada por anemia microcítica grave, linfopenia de células B, panhypogammaglobulinemia y neurodegeneración variable. Es debido a mutaciones en el gen TRNT1, gen que codifica para la enzima de adición de CCA (EC 2.7.7.72), que es una enzima esencial que cataliza la adición de CCA en el extremo 3’ de los precursores de ARNt. Esta reacción es un requisito previo fundamental para que los ARNt maduren y se aminoacilen para participar en la biosíntesis de proteínas. La enfermedad se presenta en la infancia con episodios febriles recurrentes, trastornos gastrointestinales, retraso del desarrollo, convulsiones, ataxia y sordera neurosensorial. La mayoría de los pacientes requieren transfusión sanguínea regular, quelación de hierro y reemplazo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG). El trasplante de células madre hematopoyéticas ha tenido éxito en alguno de estos casos.
Anemia sideroblástica adquiridas. Síndrome mielodisplástico con sideroblastos en anillo (gen SF3B1)
El SMD son trastornos clonales de las células madre hematopoyéticas caracterizados por citopenia periférica y la propensión a progresar a una leucemia mieloide aguda (LMA). La anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) y la citopenia refractaria con displasia multilinaje y sideroblastos en anillo (CRDM-SA) son dos subtipos fenotípicamente bien definidos de SMD que se caracterizan por la presencia de sideroblastos en anillo.
La sobrecarga de hierro es frecuente en pacientes con SMD e influye negativamente en la supervivencia en estos pacientes (peor supervivencia global y peor supervivencia libre de leucemia). La terapia prolongada de transfusiones de células rojas es un factor contribuyente a la sobrecarga de hierro, aunque muchos pacientes desarrollan una sobrecarga de hierro en una etapa temprana de la enfermedad, incluso antes de las transfusiones, probablemente debido a una eritropoiesis ineficiente. Una terapia de quelación del hierro es por tanto beneficiosa en estos pacientes.
Recientemente se ha descrito que las mutaciones somáticas en el gen SF3B1 (un gen involucrado en maquinaria de empalme de ARN) son particularmente frecuentes (60-80%) en los pacientes con SMD-ARSA o CRDM-SA (Papaemmanuil E et al., 2011 NEJM).
Referencias
- Allikmets R, Raskind WH, Hutchinson A, Schueck ND, Dean M, Koeller DM. Mutation of a putative mitochondrial iron transporter gene (ABC7) in X-linked sideroblastic anemia and ataxia (XLSA/A). Hum Mol Genet. 1999 May;8(5):743-9. [PubMed: 10196363].
- Camaschella C, Campanella A, De Falco L, Boschetto L, Merlini R, Silvestri L, Levi S, Iolascon A. The human counterpart of zebrafish shiraz shows sideroblastic-like microcytic anemia and iron overload. Blood. 2007 Aug 15;110(4):1353-8. [PubMed: 17485548].
- Chakraborty, P. K., Schmitz-Abe, K., Kennedy, E. K., Mamady, H., Naas, T., Durie, D., Campagna, D. R., Lau, A., Sendamarai, A. K., Wiseman, D. H., May, A., Jolles, S., and 23 others. Mutations in TRNT1 cause congenital sideroblastic anemia with immunodeficiency, fevers, and developmental delay (SIFD). Blood 124: 2867-2871, 2014. [PubMed: 25193871]
- Cotter, P. D., May, A., Fitzsimons, E. J., Houston, T., Woodcock, B. E., Al-Sabah, A. I., Wong, L., Bishop, D. F. Late-onset X-linked sideroblastic anemia: missense mutations in the erythroid delta-aminolevulinate synthase (ALAS2) gene in two pyridoxine-responsive patients initially diagnosed with acquired refractory anemia and ringed sideroblasts. J. Clin. Invest. 96: 2090-2096, 1995. [PubMed: 7560104]
- Grandchamp B, Hetet G, Kannengiesser C, Oudin C, Beaumont C, Rodrigues-Ferreira S, Amson R, Telerman A, Nielsen P, Kohne E, Balser C, Heimpel A novel type of congenital hypochromic anemia associated with a nonsense mutation in the STEAP3/TSAP6 gene. Blood. 2011 Dec 15;118(25):6660-6. [PubMed: 22031863].
- Guernsey DL, Jiang H, Campagna DR, Evans SC, Ferguson M, Kellogg MD, Lachance M, Matsuoka M, Nightingale M, Rideout A, Saint-Amant L, Schmidt PJ, Orr A, Bottomley SS, Fleming MD, Ludman M, Dyack S, Fernandez CV, Samuels ME. Mutations in mitochondrial carrier family gene SLC25A38 cause nonsyndromic autosomal recessive congenital sideroblastic anemia. Nat Genet. 2009 Jun;41(6):651-3. [PubMed: 19412178]
- Kannengiesser C, Sanchez M, Sweeney M, Hetet G, Kerr B, Moran E, Fuster Soler JL, Maloum K, Matthes T, Oudot C, Lascaux A, Pondarré C, Sevilla Navarro J, Vidyatilake S, Beaumont C, Grandchamp B, May A. Missense SLC25A38 variations play an important role in autosomal recessive inherited sideroblastic anemia. Haematologica. 2011 Jun;96(6):808-13. doi: 10.3324/haematol.2010.039164. [PubMed: 21393332].
- Labay, V., Raz, T., Baron, D., Mandel, H., Williams, H., Barrett, T., Szargel, R., McDonald, L., Shalata, A., Nosaka, K., Gregory, S., Cohen, N. Mutations in SLC19A2 cause thiamine-responsive megaloblastic anaemia associated with diabetes mellitus and deafness. Nature Genet. 22: 300-304, 1999. [PubMed: 10391221]
- Ohgami RS, Campagna DR, Greer EL, Antiochos B, McDonald A, Chen J, Sharp JJ, Fujiwara Y, Barker JE, Fleming MD. Identification of a ferrireductase required for efficient transferrin-dependent iron uptake in erythroid cells. Nat Genet. 2005 Nov;37(11):1264-9. [PubMed: 16227996].
- Papaemmanuil E, Cazzola M, Boultwood J, Malcovati L, Vyas P, Bowen D, Pellagatti A, Wainscoat JS, Hellstrom-Lindberg E, Gambacorti-Passerini C, Godfrey AL, Rapado I, Cvejic A, Rance R, McGee C, Ellis P, Mudie LJ, Stephens PJ, McLaren S, Massie CE, Tarpey PS, Varela I, Nik-Zainal S, Davies HR, Shlien A, Jones D, Raine K, Hinton J, Butler AP, Teague JW, Baxter EJ, Score J, Galli A, Della Porta MG, Travaglino E, Groves M, Tauro S, Munshi NC, Anderson KC, El-Naggar A, Fischer A, Mustonen V, Warren AJ, Cross NC, Green AR, Futreal PA, Stratton MR, Campbell PJ; Chronic Myeloid Disorders Working Group of the International Cancer Genome Consortium.. Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sideroblasts. N Engl J Med. 2011 Oct 13;365(15):1384-95. [PubMed PMID: 21995386]
- Patton, J. R., Bykhovskaya, Y., Mengesha, E., Bertolotto, C., Fischel-Ghodsian, N. Mitochondrial myopathy and sideroblastic anemia (MLASA): missense mutation in the pseudouridine synthase 1 (PUS1) gene is associated with the loss of tRNA pseudouridylation. J. Biol. Chem. 280: 19823-19828, 2005. [PubMed: 15772074]
- Riley, L. G., Cooper, S., Hickey, P., Rudinger-Thirion, J., McKenzie, M., Compton, A., Lim, S. C., Thorburn, D., Ryan, M. T., Giege, R., Bahlo, M., Christodoulou, J. Mutation of the mitochondrial tyrosyl-tRNA synthetase gene, YARS2, causes myopathy, lactic acidosis, and sideroblastic anemia-MLASA syndrome. Am. J. Hum. Genet. 87: 52-59, 2010. [PubMed: 20598274]