Estudis genètics per panells NGS
Panell de Protoporfiria Eritropoiètica i Porfíria eritropoiètica congènita (Codi 10080)

NGS-10080-v15
ALAS2 CLPX FECH UROS

La protoporfíria eritropoiètica (PPE) és un trastorn hereditari del metabolisme del grup hemo, caracteritzat per l’acumulació de la protoporfirina en sang, eritròcits i teixits, i per manifestacions cutànies de fotosensibilitat.

La PPE s’ha descrit a tot el món, amb una prevalença que varia entre 1 / 75.000 i 1 / 200.000.

Sol manifestar-se en la infància primerenca després de les primeres exposicions al sol. La PPE es caracteritza per manifestacions cutànies de fotosensibilitat dolorosa aguda, amb eritema i edema, de vegades amb petèquia, juntament amb sensacions de pruïja i de cremor sense formació de butllofes, a l’exposar-se a la llum solar o artificial (400-700 nm). Aquests episodis presenten una gravetat variable en funció de la durada de l’exposició i poden resultar en lesions cròniques permanents a la zona de pell exposada. Com la protoporfirina és una molècula lipofílica excretada pel fetge, els pacients amb PPE estan en risc de colelitiasi amb episodis obstructius, i de malaltia hepàtica crònica que pot evolucionar a una insuficiència hepàtica aguda.

La PPE és un trastorn de per vida, el pronòstic depèn de l’evolució de la malaltia hepàtica. No obstant això, la fotosensibilitat pot tenir un impacte significatiu en la qualitat de vida dels pacients amb PPE.

En la majoria de pacients, la PPE és conseqüència d’una deficiència parcial de l’últim enzim de la ruta de biosíntesi del grup hemo (codificat pel gen FECH (18q21.2-q21.3). La PPE sembla heretar-com una malaltia autosòmica dominant, l’expressió clínica està modulada per la presència de l’al·lel transhipomórfico IVS3-48C al gen FECH; encara que l’herència recessiva amb dos al·lels FECH mutats també ha estat descrita.

En aproximadament un 2-5% dels pacients, s’ha demostrat que la malaltia està causada per mutacions de guany de funció en el gen aminolevulínico àcid sintetasa 2, gen ALAS2 (Xp11.21); en aquest cas la malaltia es denomina protoporfíria dominant lligada al X.

El diagnòstic s’estableix detectant l’augment del nivell de protoporfirina en el plasma i en els glòbuls vermells, i per un pic de fluorescència del plasma a 634 nm. És aconsellable investigar l’afectació hepàtica, el nivell d’activitat de la ferroquelatasa, realitzar anàlisis genètiques (mutacions en FECH, presència de l’al·lel transhipomórfico IVS3-48C, i de mutacions en el gen ALAS2) i estudis familiars.

El diagnòstic diferencial ha d’incloure reaccions fototòxiques a fàrmacs, hidroa vacciniforme, urticària solar, dermatitis de contacte, angioedema i, en alguns casos, altres tipus de porfíria.

Porfiria eritropoiètica congènita

La porfíria eritropoiètica congènita, o malaltia de Günther, és una forma de porfíria eritropoiètica caracteritzada per una fotodermatosis molt severa i mutilant.

Des de la seva descripció a la fi del segle XIX, al voltant de 200 casos han estat reportats en la literatura.

La malaltia es manifesta amb més freqüència en néixer amb una fotosensibilitat cutània extrema que és severa i mutilant. Els principals signes són lesions cutànies bulosas i ràpidament erosives en la superfície de la pell exposada al sol ia la llum (mans, cara, peus). L’orina és sovint molt vermella / marró i acoloreix el bolquer dels nens afectats. En formes molt greus, els pacients presenten hemòlisi de diferent gravetat. Pot aparèixer una esplenomegàlia significativa, relacionada amb una anèmia hemolítica. L’afectació òssia és constant, amb afectació de l’arquitectura òssia i risc de múltiples fractures.

En formes greus l’anèmia hemolítica i, en particular, la trombocitopènia dominen el pronòstic i disminueixen considerablement l’esperança de vida dels pacients. Les múltiples fractures sovint causen discapacitats de la mobilitat. Recentment, el trasplantament de medul·la òssia ha millorat espectacularment el pronòstic de la porfíria eritropoiètica congènita (especialment si el pacient és jove) mitjançant la curació de lesions cutànies i fent que desaparegui l’anèmia hemolítica.

La porfíria eritropoiètica congènita és causada per una deficiència del enzim uroporfirinogeno-sintasa (proteïna URO-S, quarta enzim en la via de biosíntesi del grup hemo) que condueix a una acumulació massiva de porfirines isómera I (uro i coproporfirinas) a la medul·la òssia . La deficiència enzimàtica és causada per mutacions del gen UROS, que codifica UROS. La transmissió és autosòmica recessiva. Cal assenyalar que hi ha un cert grau de correlació genotip-fenotip mitjançant la identificació de mutacions “severes” o “moderades”. En el 50% dels casos la mutació “severa” C73R és present.

El diagnòstic es basa en l’evidència d’una acumulació massiva de porfirines I isoméricas en l’orina i la sang. L’evidència d’una deficiència de UROS en glòbuls vermells i la identificació de mutacions causals del gen UROS permeten un diagnòstic confirmat.

El diagnòstic diferencial pot incloure porfíria hepatoeritropoiètica.

 

Referències

 

  • Deybach, J.-C., de Verneuil, H., Boulechfar, S., Grandchamp, B., Nordmann, Y. Point mutations in the uroporphyrinogen III synthase gene in congenital erythropoietic porphyria (Gunther’s disease). Blood 75: 1763-1765, 1990. [PubMed: 2331520]
  • Gouya, L., Deybach, J. C., Lamoril, J., Da Silva, V., Beaumont, C., Grandchamp, B., Nordmann, Y. Modulation of the phenotype in dominant erythropoieticprotoporphyria by a low expression of the normal ferrochelatase allele. Am. J. Hum. Genet. 58: 292-299, 1996. [PubMed: 8571955]
  • Gross, U., Hoffmann, G. F., Doss, M. O. Erythropoietic and hepatic porphyrias. J. Inherit. Metab. Dis. 23: 641-661, 2000. [PubMed: 11117426]
  • Todd, D. J. Erythropoieticprotoporphyria. Brit. J. Derm. 131: 751-766, 1994. [PubMed: 7857832]
  • Whatley, S. D., Ducamp, S., Gouya, L., Grandchamp, B., Beaumont, C., Badminton, M. N., Elder, G. H., Holme, S. A., Anstey, A. V., Parker, M., Corrigall, A. V., Meissner, P. N., Hift, R. J., Marsden, J. T., Ma, Y., Mieli-Vergani, G., Deybach, J.-C., Puy, H. C-terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause X-linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. Am. J. Hum. Genet. 83: 408-414, 2008. [PubMed: 18760763]