Estudis genètics per Panells de Next Generation Sequencing (NGS)

Panell de Malaltia Neurodegeneració amb acumulació cerebral de ferro ENACH-NBIA (Codi 10120)

 

NGS-10120-v15
ATP13A2 C19orf12 COASY CP
DCAF17 FA2H FTL PANK2
PLA2G6 WDR45

 

La Malaltia neurodegenerativa per acumulació cerebral de ferro (ENACH en castellà o de les sigles en anglès Neurodegeneration with brain iron accumulation, NBIA) és un grup de trastorns neurològics heretats en els quals el ferro s’acumula en els ganglis basals (amb major freqüència en el globus pàl·lid i/o la substància negra).

Les manifestacions clíniques distintives de ENACH-NBIA són distonia progressiva i disàrtria, espasticitat i parkinsonisme. Són freqüents la degeneració de la retina i l’atròfia òptica. La declinació cognitiva té lloc en alguns subtipus, però sovint està preservada. L’atròfia cerebral generalitzada i l’atròfia cerebel·losa també s’observen amb freqüència.

L’edat d’inici varia des de la infància fins a l’edat adulta tardana; la taxa de progressió varia. La progressió pot ser ràpida o lenta amb llargs períodes d’estabilitat.

El diagnòstic generalment es sospita quan les troballes de la ressonància magnètica cerebral suggereixen una acumulació anormal de ferro al cervell. Les troballes clíniques i les proves genètiques moleculars estableixen el tipus específic de diagnòstic.

Establir un diagnòstic d’un trastorn ENACH-NBIA específic basat en les troballes de la ressonància magnètica cerebral és difícil, ja que les troballes de la ressonància magnètica cerebral en ENACH-NBIA evolucionen amb el temps, fins i tot anys després de l’inici dels símptomes. Una vegada que s’identifica l’acumulació anormal de ferro cerebral, es poden considerar els diversos tipus de ENACH-NBIA.

Idealment, el diagnòstic d’un trastorn ENACH-NBIA s’ha de confirmar amb proves genètiques moleculars: es poden usar proves de gens individuals per tipus de ENACH-NBIA o un panell de múltiples gens ENACH-NBIA. Un panell de múltiples gens que inclou gens que se sap que estan associats amb ENACH-NBIA és probable que sigui l’opció de prova més rendible en moltes situacions.

Tipus d’ENACH-NBIA i mode d’herència

Malatia Gen Herència
Neurodegeneració associada a pantotenat quinasa (PKAN) PANK2 AR
Neurodegeneració associada a PLA2G6 (PLAN) PLA2G6 AR
Neurodegeneració associada a proteïnes de membrana mitocondrial (MPAN) C19orf12 AR
Neurodegeneració associada a la proteïna beta-hèlixs (BPAN) WDR45 XLD*
Neurodegeneració associada a àcid gras hidroxilasa (FAHN) FA2H AR
Síndrome de Kufor-Rakeb ATP13A2 AR
Neuroferritinopatia FTL AD
Aceruloplasminemia CP AR
Síndrome de Woodhouse-Sakati DCAF17 AR
Neurodegeneració associada a proteïna COASY (CoPAN) COASY AR
AR = autosòmic recessiu; AD = autosòmic dominant; * XLD = dominant lligat al X (les variants patogèniques de novo en WDR45 s'hereda de manera dominant lligada al X amb sospita de letalitat masculina).

Si es coneixen les variants patogèniques específiques de la família, és possible realitzar proves de portadors per membres de la família en risc dels tipus autosòmics recessius i del tipus lligada al X, i és possible realitzar proves prenatals per a la majoria dels tipus.

Les troballes clíniques dels diferents tipus de ENACH-NBIA genèticament definits es detallen a continuació a la següent taula.

Malaltia Fenotips Ressonància Magnètica Cerebral Altres
Neurodegeneració associada a pantotenat quinasa (PKAN) PKAN clàssica (inici primerenc i progressió ràpida) i PKAN atípica (començament més tardà i progressió més lenta).

Els nens amb PKAN típicament manifesten anormalitats de la marxa al voltant de l’edat de tres anys i més tard desenvolupen distonia progressiva, disàrtria, rigidesa, espasticitat, hiperreflèxia i signes de dits extensors.

Les persones amb PKAN d’inici tardà probablement presentin dificultat de la parla; els símptomes psiquiàtrics són més freqüents en la forma d’inici posterior.

La degeneració de la retina, una troballa comú en PKAN, pot detectar-se mitjançant electrorretinografía diversos anys abans de l’inici dels símptomes visuals.

 

Una senyal hipointensa ponderada en T2 en el globus pàl·lid amb una regió central de hiperintensidad (signe de l’ull de tigre) és pràcticament patogenomònica per PKAN.

 

La síndrome de HARP (hipoprebetalipoproteinemia, acantocitosi, retinosi pigmentària i degeneració pal·lidal) ara es considera part de l’espectre de la malaltia de PKAN.
Neurodegeneració associada a PLA2G6 (PLAN) S’observen tres fenotips:

– Distròfia neuroaxonal infantil (INAD). Les manifestacions solen començar entre els sis mesos i els tres anys amb regressió del desenvolupament, hipotonia inicial, retard psicomotor progressiu i tetraparèsia espàstica progressiva.

– Distròfia neoaxial (NAD) atípica. Menys comú que INAD; les manifestacions comencen més tard en la infància amb una progressió més lenta; la distonia i la tetraparèsia espàstica són freqüents. Els pacients sovint presenten retard en la parla i disminueixen les interaccions socials.

-Distonia-parkinsonisme relacionat amb PLA2G6. L’inici de la distonia-parkinsonisme subagut té lloc a la fi de l’adolescència / principis de l’edat adulta. Els símptomes inclouen anormalitats en el moviment dels ulls, signes del tracte piramidal i marcat deteriorament cognitiu.

 

Tant en INAD com a NAD atípic, l’atròfia cerebel·losa i l’atròfia òptica són característiques distintives.

En aproximadament la meitat dels casos, també s’observa acumulació de ferro al cervell, generalment en el globus pàl·lid.

L’acumulació anormal de ferro en el globus pàl·lid i la substància negra informada en alguns individus amb distonia-parkinsonisme relacionat amb PLA2G6 sembla ser variable.

 

La INAD s’associa generalment amb variants nul·les de PLA2G6. PLAN també es coneix com a malaltia de Parkinson 14 o PARK14.
Neurodegeneració associada a proteïnes de membrana mitocondrial (MPAN) Les característiques definitòries del MPAN inclouen espasticitat que és més prominent que la distonia, atròfia òptica, neuronopatia motora amb troballes primerenques de la neurona motora superior seguides més tard per signes de disfunció de les neurones motores inferiors, i un curs lentament progressiu amb supervivència fins a la edat adulta.

A diferència de la majoria de ENACH-NBIA, la gran majoria de les persones amb MPAN desenvolupen un deteriorament cognitiu progressiu. Altres troballes són paraparèsia o tetraparèsia i canvis neuropsiquiàtrics. L’inici generalment té lloc en la infància fins a l’edat adulta primerenca amb progressió lenta i supervivència fins a l’edat adulta.

 

L’acumulació de ferro s’observa tant en el globus pàl·lid com en la substància negra. L’atròfia cortical i cerebel·losa són freqüents.

En les imatges ponderades en T2, alguns individus tenen ratlles hiperintenses de la làmina medul·lar medial entre el globus pàl·lid intern i extern que podrien confondre amb un signe d’ull de tigre.

 

S’ha observat una variant de fundador comú, C19orf12 (NM_001031726.3: c.204_214del11; NP_001026896.2: p.Gly69ArgfsTer10), en persones d’ascendència centreeuropea (principalment polonesa).

 

Neurodegeneració associada a la proteïna beta-hèlixs (BPAN) Les persones afectades tenen retard en el desenvolupament global durant la infància amb guanys motors i cognitius lents; però, durant l’adolescència o l’edat adulta, experimenten un inici relativament sobtat de distonia progressiva, parkinsonisme i demència.

 

Els estudis d’imatges (generalment realitzats arran de l’aparició del trastorn del moviment) típicament revelen l’acumulació de ferro en el globus pàl·lid i la substància negra.

També s’ha observat una hiperintensitat de senyal ponderada en T1 amb una banda central de hipointensitat en la substància negra.

 

Les persones afectades descrites han estat casos simples (és a dir, una ocurrència única en una família). La majoria són dones, el que indica que les variants patogèniques són de novo i suggereixen que són letals en la majoria dels homes.

 

Neurodegeneració associada a àcid gras hidroxilasa (FAHN) FAHN generalment comença en la infància i és lentament progressiva amb distonia focal a les cames i els peus i/o afectació del tracte corticoespinal que sovint contribueix a l’alteració de la marxa.

L’atàxia, la disàrtria i la tetraparèsia progressiva es desenvolupen més tard, juntament amb l’atròfia òptica que condueix a la pèrdua progressiva de l’agudesa visual.

El deteriorament intel·lectual progressiu s’ha descrit en la majoria de les persones afectades.

 

La neuroimatge revela l’acumulació de ferro en el globus pàl·lid i, en menor mesura, en la substància negra. La substància blanca canvia i l’atròfia cerebel·losa i de la tija cerebral augmenta amb el temps i pot ser profunda.

 

Síndrome de Kufor-Rakeb Es caracteritza per parkinsonisme juvenil, demència, signes piramidals, paràlisi supranuclear de la mirada, mioclònia facial faucial finger, al·lucinacions visuals i espasmes distònics oculogírics. De manera similar a PLA, s’ha suggerit que només una part dels casos pot tenir acumulació de ferro, pot desenvolupar-se tard en el curs de la malaltia o només pot associar-se amb variants patògenes més greus.

 

La síndrome de Kufor-Rakeb també es diu malaltia de Parkinson 9 o PARK9.
Neuroferritinopatia La presentació pot ser similar a la malaltia de Huntington amb corea d’inici en l’adult o distonia i canvis cognitius.

La neuroferitinopatia progressa des de la participació d’extremitats a un trastorn del moviment més generalitzat; la majoria dels individus afectats desenvolupen una distonia orofacial específica d’acció específica relacionada amb la parla.

 

La IRM cerebral mostra excés de ferro en els ganglis basals. El desenvolupament posterior de canvis quístics i cavitació en el caudat i el putamen són exclusius de la neuroferritinopatia. S’ha trobat una variant patogènica comuna en l’exó 4 del gen FTL en aproximadament el 80% de les persones afectades.
Aceruloplasminemia A diferència d’altres formes d’ENACH-NBIA, l’aceruloplasminemia es caracteritza per l’acumulació de ferro en el cervell i les visceres.

La tríada clínica de degeneració retiniana, diabetes mellitus i malaltia neurològica es manifesta en la edad adulta (25-60 anys).

Els canvis neurològics inclouen distonia facial i del coll, disàrtria, tremolors, corea, ataxia i blefaroespasme.

 

La IRM cerebral mostra un senyal hipointens en el globus pàl·lid, l’estriat, el tàlem i el nucli dentat a les imatges potenciades en T2.

Les hipointensitats anormals en el fetge també són frequents; el contingut de ferro és major en el fetge que en els ganglis basals.

Les baixes concentracions sèriques de coure i ferro, i les altes concentracions sèriques de ferritina poden distingir l’aceruloplasminemia d’altres formes d’ENACH-NBIA.
Síndrome de Woodhouse-Sakati Hipogonadisme, alopècia, diabetes mellitus, discapacitat intel·lectual i síndrome extrapiramidal.

Les troballes neurològiques inclouen un transtorn extrapiramidal progressiu, distonia generalitzada i distonia focal, disàrtria i deteriorament cognitiu. Les anomalies endocrines inclouen hipogonadisme, alopècia i diabetes mellitus.

 

La disminució del senyal en el globus pàl·lid, la substància negra i altres regions dels ganglis basals a les imatges potenciades en T2 són consistents amb l’acumulació de ferro. La malaltia de la matèria blanca es freqüent.

 

S’ha descrit una variant patogènica fundadora en DCAF17 en casos de la població d’Arabia Saudí.

 

Neurodegeneració associada a proteïna COASY (CoPAN) Es manifesta amb paraparèsia espàstica-distònica d’inici primerenc i desenvolupament posterior de distonia oro-mandibular, disàrtria, neuropatia axonal, parkinsonisme, deteriorament cognitiu i comportament obsessiu-compulsiu.

Els individus afectats tenen una progressió lenta i estan vius en la seva tercera dècada, tot i que ja no poden caminar.

La disminució del senyal en el globus pàl·lid i la substància negra a les imatges potenciades en T2 és consistent amb l’acumulació de ferro.

En un cas primerenc, les seqüències potenciades en T2 també van mostrar nuclis caudats hiperintensos i inflats, així com putamina i hiperintensitat lleu en el tàlem medial i posterior. Quan predominaba la hipointensitat pàl·lida els canvis estriatals i talèmics no es van observar posteriorment a la malaltia.

En un cas diferent, la hiperintensitat central (rodajada d’hipointensitat) en el globus pàl·lid era sugestiva d’un signe d’ull de tigre. No obstant, la TC axial va sugerir que les hiperintensitats eren consistents amb calcificaciones, que no és el cas en PKAN.

 

Les persones estudiades han sobreviscut a la seva tercera dècada de vida tot i tenir un fenotipus neurològic sever, el que suggereix la presència d’una quantitat residual d’activitat enzimàtica de CoA.

 

 

Tractaments per ENACH-NBIA

Els tractaments per ENACH són pal·liatius. El tractament de les manifestacions inclou (algunes no s’apliquen a tots els subtipus d’ENACH-NBIA): baclofen intratecal o oral, trihexifenidil oral, toxina botulínica intramuscular i estimulació cerebral profunda per tractar la distonia; ajudes per a cecs, programes educatius, dispositius de comunicació d’assistència; ajudes adaptatives (caminadors, cadires de rodes) per anormalitats de la marxa.

L’interès en la quelació de ferro ha ressorgit ja que les dades sobre la deferiprona s’han acumulat en vàries poblacions de pacients. Els agents quelants de ferro s’han provat en el passat sense un clar benefici (Dooling et al 1974). Fins fa poc, els assaigs estaven limitats pel desenvolupament de deficiència sistèmica de ferro abans que els beneficis neurològics clínics fossin evidents. A diferència de medicaments anteriors, la deferiprona travessa la barrera hematoencefàlica i elimina el ferro intracel·lular. Hi han informes de casos que suggereixen la regressió dels símptomes en dos adults amb ENACH-NBIA de causa desconeguda (casos d’ENACH-NBIA no PKAN) (Forni et al 2008, Kwiatkowski et al 2012). Un assaig pilot de fase II a Itàlia amb deu persones amb PKAN va descobrir que el tractament amb deferiprona podia reduir els nivells de ferro al cervell; durant el període de tractament de sis mesos no van haver-hi events adversos greus, però tampoc canvis significatius en l’estat clínic, el que suggereix que és necessari un període de tractament més prolongat per determinar la utilitat d’aquest fàrmac (Zorzi et al 2011).

Prevenció de complicacions secundàries: nutrició adequada mitjançant evaluació de deglució, avaluació dietètica, alimentació amb sonda de gastrostomia segons sigui necessari.

Vigilància: avaluació de les causes tractables del dolor durant els episodis de distonia extrema; monitoratge d’alçada i pes; avaluació oftalmològica de rutina; avaluacions regulars de deambulació i habilitats de la parla.

 

Referències

  • Alazami AM, Al-Saif A, Al-Semari A, Bohlega S, Zlitni S, Alzahrani F, Bavi P, Kaya N, Colak D, Khalak H, Baltus A, Peterlin B, Danda S, Bhatia KP, Schneider SA, Sakati N, Walsh CA, Al-Mohanna F, Meyer B, Alkuraya FS. Mutations in C2orf37, encoding a nucleolar protein, cause hypogonadism, alopecia, diabetes mellitus, mental retardation, and extrapyramidal syndrome. Am J Hum Genet. 2008;83:684–91.
  • Crompton DE, Chinnery PF, Bates D, Walls TJ, Jackson MJ, Curtis AJ, Burn J. Spectrum of movement disorders in neuroferritinopathy. 2005;20:95–9.
  • Dooling EC, Shoene WC, Richardson EP Jr. Hallervorden-Spatz syndrome. Arch Neurol. 1974;30:70–83.
  • Dusi S, Valletta L, Haack TB, Tsuchiya Y, Venco P, Pasqualato S, Goffrini P, Tigano M, Demchenko N, Wieland T, Schwarzmayr T, Strom TM, Invernizzi F, Garavaglia B, Gregory A, Sanford L, Hamada J, Bettencourt C, Houlden H, Chiapparini L, Zorzi G, Kurian MA, Nardocci N, Prokisch H, Hayflick S, Gout I, Tiranti V. Exome sequence reveals mutations in CoA synthase as a cause of neurodegeneration with brain iron accumulation. Am J Hum Genet. 2014;94:11–22.
  • Forni GL, Balocco M, Cremonesi L, Abbruzzese G, Parodi RC, Marchese R. Regression of symptoms after selective iron chelation therapy in a case of neurodegeneration with brain iron accumulation. MovDisord. 2008;23:904–7
  • Haack TB, Hogarth P, Kruer MC, Gregory A, Wieland T, Schwarzmayr T, Graf E, Sanford L, Meyer E, Kara E, Cuno SM, Harik SI, Dandu VH, Nardocci N, Zorzi G, Dunaway T, Tarnopolsky M, Skinner S, Frucht S, Hanspal E, Schrander-Stumpel C, Héron D, Mignot C, Garavaglia B, Bhatia K, Hardy J, Strom TM, Boddaert N, Houlden HH, Kurian MA, Meitinger T, Prokisch H, Hayflick SJ. Exome sequencing reveals de novo WDR45 mutations causing a phenotypically distinct, X-linked dominant form of NBIA. Am J Hum Genet. 2012;91:1144–9.
  • Hartig MB, Iuso A, Haack T, Kmiec T, Jurkiewicz E, Heim K, Roeber S, Tarabin V, Dusi S, Krajewska-Walasek M, Jozwiak S, Hempel M, Winkelmann J, Elstner M, Oexle K, Klopstock T, Mueller-Felber W, Gasser T, Trenkwalder C, Tiranti V, Kretzschmar H, Schmitz G, Strom TM, Meitinger T, Prokisch H. Absence of an orphan mitochondrial protein, c19orf12, causes a distinct clinical subtype of neurodegeneration with brain iron accumulation. Am J Hum Genet. 2011;89:543–50.
  • Kruer MC, Paisán-Ruiz C, Boddaert N, Yoon MY, Hama H, Gregory A, Malandrini A, Woltjer RL, Munnich A, Gobin S, Polster BJ, Palmeri S, Edvardson S, Hardy J, Houlden H, Hayflick SJ. Defective FA2H leads to a novel form of neurodegeneration with brain iron accumulation (NBIA). Ann Neurol. 2010;68:611–8.
  • Kwiatkowski A, Ryckewaert G, JissendiTchofo P, Moreau C, Vuillaume I, Chinnery PF, Destée A, Defebvre L, Devos D. Long-term improvement under deferiprone in a case of neurodegeneration with brain iron accumulation. Parkinsonism RelatDisord. 2012;18:110–2.
  • Miyajima H, Takahashi Y, Kono S. Aceruloplasminemia, an inherited disorder of iron metabolism. 2003;16:205–13.
  • Morgan NV, Westaway SK, Morton JE, Gregory A, Gissen P, Sonek S, Cangul H, Coryell J, Canham N, Nardocci N, Zorzi G, Pasha S, Rodriguez D, Desguerre I, Mubaidin A, Bertini E, Trembath RC, Simonati A, Schanen C, Johnson CA, Levinson B, Woods CG, Wilmot B, Kramer P, Gitschier J, Maher ER, Hayflick SJ. PLA2G6, encoding a phospholipase A2, is mutated in neurodegenerative disorders with high brain iron. Nat Genet. 2006;38:752–4.
  • Schneider SA, Paisán-Ruiz C, Quinn NP, Lees AJ, Houlden H, Hardy J, Bhatia KP. ATP13A2 mutations (PARK9) cause neurodegeneration with brain iron accumulation. 2010;25:979–84.
  • Zhou B, Westaway SK, Levinson B, Johnson MA, Gitschier J, Hayflick SJ. A novel pantothenate kinase gene (PANK2) is defective in Hallervorden-Spatz syndrome. Nat Genet. 2001;28:345–9.
  • Zorzi G, Zibordi F, Chiapparini L, Bertini E, Russo L, Piga A, Longo F, Garavaglia B, Aquino D, Savoiardo M, Solari A, Nardocci N. Iron-related MRI images in patients with pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) treated with deferiprone: results of a phase II pilot trial. MovDisord. 2011;26:1756–9.