Estudios genéticos por Paneles NGS
Panel de Hemocromatosis Hereditaria e Hiper- / Hipoferritinemia (Código 10010)
La hemocromatosis hereditaria (HH) es un grupo de enfermedades genéticas caracterizadas por la acumulación excesiva de hierro en los tejidos. Existen 5 tipos de HH: HH tipo 1 (HFE), HH tipo 2 (genes HJV y HAMP), HH tipo 3 (gen TFR2), HH-4 (gen SLC40A1) y HH debido a mutaciones en el gen BMP6. Las formas 1, 2 y 3 son enfermedades autosómicas recesivas y la forma 4 y la debida a mutaciones en el gen BMP6 son dominantes.
La hemocromatosis hereditaria (HH) tipo 1, también llamada hemochromatosis clásica (OMIM # 235200) es la forma más común de HH y se debe principalmente a la mutación homocigótica Cys282Tyr del gen HFE. Este tipo de HH afecta a los hombres más que a las mujeres. Desde el punto de vista clínico, la enfermedad comienza entre los 30 y los 50 años de edad. La hemocromatosis tipo 1 causa fatiga crónica, pigmentación oscura de la piel y puede afectar severamente el hígado, el páncreas, las articulaciones, los huesos, las glándulas endocrinas o el corazón, dando lugar a diversas complicaciones que aparecen en la edad adulta, como la fibrosis hepática, cirrosis con riesgo de carcinoma hepatocelular, diabetes mellitus, artropatía, osteoporosis, hipogonadismo hipogonadotrópico e insuficiencia cardíaca. Las anomalías bioquímicas incluyen niveles séricos elevados de hierro, saturación de transferrina sérica y niveles de ferritina sérica. Un análisis genético con resultado homocigoto para la mutación Cys282Tyr confirma el diagnóstico de HH de una manera no invasiva. El tratamiento consiste en flebotomías (drenaje sanguíneo), inicialmente se realizan semanalmente y posteriormente se reduce la frecuencia de las extracciones de sangre. La hemocromatosis tipo 1 tiene un pronóstico muy bueno si se diagnostica tempranamente y si se trata adecuadamente antes del desarrollo de complicaciones graves.
La hemochromatosis juvenil, o HH tipo 2a (OMIM # 602390) se describió por primera vez en 1930 con el nombre de «síndrome hepatorrenal del corazón y endocrino» y se debe a la mutación en el gen HJV (nombre alternativo HFE2) que codifica para la proteína hemojuvenil (HJV). La hemocromatosis tipo 2b, también llamada HH juvenil (OMIM # 602390) es una forma rara de HH asociada a mutaciones en el gen de la hepcidina (HAMP). Esta enfermedad rara se caracteriza por una elevación de los niveles séricos de ferritina (hiperferritinemia), saturación de transferrina y hierro sérico, que generan sobrecarga severa de hierro, insuficiencia cardíaca e hipogonadismo hipogonadotrópico a edad temprana (adultos menores de 30 años).
La hemocromatosis tipo 3 (gen TFR2) es una enfermedad rara (OMIM # 604250) caracterizada por elevación de los niveles de ferritina sérica (hiperferritinemia), saturación de transferrina y hierro sérico, lo que genera una severa sobrecarga de hierro en varios tejidos, especialmente en el hígado. Las manifestaciones clínicas de la HH tipo 3 son muy similares a la HH tipo 1 (véase más arriba), pero estos pacientes suelen presentar síntomas más graves y a edades más tempranas que en el caso de la HH tipo 1.
Las mutaciones en el gen SLC40A1 que codifica la ferroportina (FPN1) (OMIM # 604653) causan dos tipos de trastornos del metabolismo del hierro, ambos autosómicos dominantes (OMIM # 606069):
La enfermedad de ferroportina 4a es la más común y suele ser asintomática sin complicaciones ni sobrecarga hepática de hierro en el futuro. Esta enfermedad se caracteriza por la elevación de la ferritina sérica, con valores normales y/o baja saturación de transferrina y una tendencia a la anemia en pacientes que han recibido flebotomía. La sobrecarga de hierro ocurre en los macrófagos del sistema reticuloendotelial del bazo y el hígado, pero no en los hepatocitos. El curso de esta enfermedad suele ser de naturaleza benigna.
La enfermedad de ferroportina 4b o HH tipo 4b presenta elevación de la ferritina sérica, la saturación de transferrina y sobrecarga hepática de hierro en los hepatocitos lo que puede conducir a hepatomegalia y cirrosis. Este tipo de enfermedad de ferroportina es menos común que el tipo 4a y se debe a mutaciones específicas que confieren resistencia a la ferroportina que se degrada por la interacción con la hormona hepcidina.
Hiperferritinemias
La ferritina es la proteína responsable del almacenamiento y la distribución intracelular del hierro. Se compone de dos subunidades llamadas L-ferritina y H-ferritina. La síntesis de estas subunidades está controlada por proteínas reguladoras llamadas proteínas reguladoras de hierro (IRP) que se unen a un elemento regulador denominado elemento sensible al hierro (IRE) presente en el 5’UTR del ARNm de cada una de estas dos subunidades.
En 1995 se describió por primera vez el síndrome de hiperarritinemia hereditaria catarata (HHCS) (OMIM # 600886). Se caracteriza por niveles elevados de ferritina sérica sin sobrecarga de hierro, cataratas congénitas y herencia autosómica dominante. La producción excesiva de ferritina se debe a mutaciones en el elemento regulador llamado elemento sensible al hierro (IRE) en la ferritina L (FTL). El exceso de ferritina se acumula en la lente ocular lo que conduce al desarrollo de cataratas. El grado de afectación varía incluso entre individuos con la misma mutación. Un diagnóstico genético correcto de esta enfermedad es importante, ya que a menudo se confunde con hemocromatosis hereditaria debido a los altos niveles de ferritina sérica presentes en ambas enfermedades.
La sobreproducción de ferritina en suero también puede deberse a mutaciones en la secuencia codificante del gen para la L-ferritina. En 2009 Kannengiesser y sus colegas describieron una nueva forma de hiperferritinemia genética, conocida como hiperferritinemia benigna sin sobrecarga de hierro, con herencia dominante (Kannengiesser C, et al., Haematologica, 2009).
En 2001, Kato y sus colaboradores describieron una mutación en el sensible al hierro IRE localizado en el 5 ‘ UTR del gen de ferritina-H (FTH1) en una familia japonesa con síndrome de sobrecarga de hierro y patrón de herencia dominante (Kato et al., Am. J. Hum. Genet., 69: 191 – 197, 2001) (OMIM # 134770). Según este estudio, esta mutación produce sobrecarga de hierro en el hígado, el páncreas y el corazón, y el hierro sérico elevado y la ferritina.
Referencias
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