SOLICITAR ESTUDIO

Estudios genéticos por Paneles NGS
Panel de Anemia diseritropoyética congénita (Código 10040)

Las anemias diseritropoyéticas congénitas (ADC) son un grupo de trastornos hereditarios heterogéneos de la hematopoyesis con producción defectuosa de glóbulos rojos, caracterizados por una anemia refractaria de severidad variable. Se han caracterizado varias formas de ADC: tipo I, II, III y IV. Los síntomas compartidos incluyen anemia de intensidad variable, ictericia intermitente, hepato-esplenomegalia, y sobrecarga progresiva de hierro, más manifiesta en los tipos I y II. Las ADC tipo I y II se transmiten con patrón hereditario autosómico recesivo y según las estimaciones más recientes, su incidencia no excede a 1 por 100.000 nacimientos al año (Iolascon A, et al. Blood. 2013; Iolascon A, et al. Haematologica. 2012; Russo R, et al. Am J Hematol. 2014).

 

La ADC tipo I puede deberse a mutaciones en el gen CDAN1 (Dgany O et al., Am J Hum Genet. 2002 Dec; 71(6):1467-74) (OMIM #224120). Este gen codifica para una proteína supuestamente implicada en el mantenimiento de la integridad de la envoltura nuclear. La ADC tipo I se caracteriza por una anemia de moderada a severa que en general se diagnostica en la infancia o la adolescencia, aunque en algunos casos, se puede detectar antes del nacimiento. La sobrecarga de hierro puede producir un ritmo cardíaco anómalo (arritmia), insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes, y enfermedad crónica del hígado (cirrosis). Las mutaciones en el gen C15ORF41 se han descrito también como causantes de ADC tipo I (Babbs C, et al.  Haematologica. 2013).

 

Recientemente se ha descrito que mutaciones en el gen SEC23B son causantes de la ADC tipo II (Schwarz K et al., NatGenet. 2009) (OMIM #224100). La ADC II se caracteriza por la presencia de eritroblastos binucleados (diplo eritroblastos) con una doble membrana procedente de restos de retículo endoplásmico que se visualizan mediante microscopía electrónica. Los pacientes con ADC tipo II presentan un test de acidificación de suero, test de Ham, positivo.

 

La anemia diseritropoyética tipo 3 ( CDA III ) es una rara forma de anemia diseritropoyética caracterizada por una anemia hemolítica moderada-leve y no progresiva, diseritropoyesis, grandes eritroblastos multinucleadas en médula ósea, y macrocitosis en la sangre periférica. La prevalencia de esta enfermedad es desconocida. Tres familias han sido descritas con CDA III autosómica dominante en Suecia, Estados Unidos y Argentina. Cuatro familias han sido reportadas para CDA IIIb autosómica recesiva con origen español o latinoamericano. Además, se han descrito otros casos esporádicos con CDA III. En total, cerca de 60 casos han sido descritos en todo el mundo. La presentación clínica es variable. La CDA III se puede manifestar con anemia leve y la ictericia en los recién nacidos, pero puede que no se descubra hasta la infancia o en la edad adulta. La intensidad de los síntomas aumenta durante las infecciones, después de un trauma, y durante el embarazo. La CDA IIIa autosómica dominante puede estar asociada con gammapatías monoclonales, mieloma múltiple y estrías angioideas en la retina. La CDA IIIb autosómica recesiva ha sido asociada con anemia macrocítica con diseritropoyesis marcada, hiperplasia eritroide, eritroblastos multinucleados gigantes, hepatomegalia, esplenomegalia y defectos craneales secundarios a una hematopoyesis extramedular aumentada. El gen KIF23 ha sido identificado como el gen causante de la forma CDA III autosómica dominante. Recientemente, mutaciones en el gen RACGAP1 (12q13) han sido reportadas como la causa de la forma autosómica recesiva de la CDA III (llamada CDA IIIb) (Hernández G, et al. Haematologica 2023). El KIF23 codifica para la proteína MKLP1 (mitotickinesin-likeprotein 1), la cual se dimeriza y se combina con un homodímero de la proteína de RACGAP1 (Rac GTPase-activating protein 1) para formar el complejo central spindlin, crucial para la citocinesis (Liljeholm M , et al Blood 2013;121:4791-4799). El diagnóstico se basa en los hallazgos de laboratorio. El trastorno se caracteriza por anemia leve, macrocitosis en la sangre periférica, y eritroblastos gigantes multinucleadas (que contienen hasta 12 núcleos) en la médula ósea. El aumento de los niveles de suero de timidina quinasa, lactato deshidrogenasa y bilirrubina y haptoglobina muy baja o indetectable también son característicos de esta enfermedad. Las mutaciones en el gen KIF23 o en el gen RACGAP1 también pueden determinar un diagnóstico de CDA III.

 

La ACD tipo IV (ORPHA293825, OMIM # 613673) se caracteriza por una eritropoyesis y una hemólisis ineficaces que conducen a una anemia grave al nacer con la necesidad de múltiples y repetidas transfusiones. También se han descrito hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia, cardiomiopatía hipertrófica y características dismórficas ocasionales (fontanela anterior grande, hipertelorismo, micropenis e hipospadias). Estos casos mostraron niveles aumentados de hemoglobina fetal, un gran número de glóbulos rojos nucleados en la sangre periférica y anomalías morfológicas de eritroblastos de la médula ósea. La ACD tipo IV se debe a mutaciones en el gen KLF1, que codifica un factor de transcripción eritroide que desempeña un papel fundamental en el desarrollo del linaje eritroide, incluyendo la expresión de genes de globina y genes adicionales de eritropoyesis (Arnaud L, et al. Am J Hum  Genet. 2010).

 

La XLTDA, la trombocitopenia ligada al cromosoma X con anemia diseritropoyética (ORPHA67044, OMIM # 300367) es un trastorno hematológico poco frecuente caracterizado por eritrocitos dismórficos, trombocitopenia de moderada a severa con hemorragias con o sin presencia de anemia leve a grave. La enfermedad afecta principalmente a los varones, ya que las hembras suelen ser asintomáticas o presentan síntomas leves (patrón de herencia ligada al cromosoma X). Se manifiesta en la infancia o en neonatos (en casos severos) y estos pacientes tienen facilidad para crearse moretones junto con otras manifestaciones de trombocitopenia, incluyendo epistaxis, petequias, equimosis o esplenomegalia. Puede ocurrir hemorragia excesiva y / o moretones en algunos pacientes tras un trauma o espontáneamente en otros. La criptorquidia también ha sido reportada en varios casos. El diagnóstico se basa en antecedentes familiares de la enfermedad y hallazgos de laboratorio. El recuento sanguíneo revela trombocitopenia, en algunos casos anemia y muy raramente neutropenia. El frotis de sangre periférica muestra el tamaño y la forma anormales de los eritrocitos, así como la escasez de plaquetas. Las plaquetas a menudo tienen anomalías funcionales, que se manifiestan por un defecto en la respuesta de agregación a los agonistas. La biopsia de médula ósea puede revelar diseritropoyesis, eritroblastos dismórficos, plaquetas displásicas y megacariocitos. Las mutaciones en el gen GATA1, gen que codifica para un factor de transcripción eritroide, conducen a la variante de ACD XLTDA. El factor de tanscripción GATA1 desempeñar un papel integral en el desarrollo del linaje eritroide y también la maduración de la línea megacaricitica. Diferentes mutaciones encontradas en este gen explican un espectro fenotípico variable de diferentes trastornos, no sólo XLTDA sino también beta-talasemia ligada al cromosoma X con trombocitopenia (OMIM # 314050) y anemia ligada al X con/sin neutropenia y/o anomalías plaquetarias ( OMIM # 300835) (Nichols KE, et al., Nat Genet., 2000).

Referencias

  •  Arnaud L, Saison C, Helias V, Lucien N, Steschenko D, Giarratana MC, Prehu C, Foliguet B, Montout L, de Brevern AG, Francina A, Ripoche P, Fenneteau O, Da Costa L, Peyrard T, Coghlan G, Illum N, Birgens H, Tamary H, Iolascon A, Delaunay J, Tchernia G, Cartron JP. A dominant mutation in the gene encoding the erythroid transcription factor KLF1 causes a congenital dyserythropoietic anemia. Am J Hum  Genet. 2010 Nov  12;87(5):721-7. [PubMed PMID: 21055716]
  • Babbs C, Roberts NA, Sanchez-Pulido L, et al. Homozygous mutations in a predicted endonuclease cause Congenital Dyserythropoietic Anemia Type I. Haematologica. 2013.
  • Dgany O, Avidan N, Delaunay J, et al. Congenital dyserythropoietic anemia type I is caused by mutations in codanin-1. Am J Hum Genet. 2002;71(6):1467-1474.
  • Hernández G, Romero-Cortadellas L, Ferrer-Cortès X, Venturi V, Dessy-Rodriguez M, Olivella M, Husami A, De Soto CP, Morales-Camacho RM, Villegas A, González-Fernández FA, Morado M, Kalfa TA, Quintana-Bustamante O, Pérez-Montero S, Tornador C, Segovia JC, Sánchez M. Mutations in the RACGAP1 gene cause autosomal recessive congenital dyserythropoietic anemia type III. Haematologica. 2023; 108(2):581-587.[PubMed PMID: 36200420].
  • Iolascon A, Esposito MR, Russo R. Clinical aspects and pathogenesis of congenital dyserythropoietic anemias: from morphology to molecular approach. Haematologica. 2012;97(12):1786-1794.
  • Iolascon A, Heimpel H, Wahlin A, Tamary H. Congenital dyserythropoietic anemias: molecular insights and diagnostic approach. Blood. 2013;122(13):2162-2166.
  • Liljeholm M, Irvine AF, Vikberg AL, et al. Congenital dyserythropoietic anemia type III (CDA III) is caused by a mutation in kinesin family member, KIF23. Blood. 2013;121(23):4791-4799.
  • Nichols KE, Crispino JD, Poncz M, White JG, Orkin SH, Maris JM, Weiss MJ. Familial dyserythropoietic anaemia and thrombocytopenia due to an inherited mutation in GATA1. Nat Genet. 2000 Mar;24(3):266-70. [PubMed PMID: 10700180].
  • Russo R, Gambale A, Langella C, Andolfo I, Unal S, Iolascon A. Retrospective cohort study of 205 cases with congenital dyserythropoietic anemia type II: definition of clinical and molecular spectrum and identification of new diagnostic scores. Am J Hematol. 2014;89(10):E169-175.
  • Schwarz K, Iolascon A, Verissimo F, et al. Mutations affecting the secretory COPII coat component SEC23B cause congenital dyserythropoietic anemia type II. Nat Genet. 2009;41(8):936-940.