Estudis genètics per Panells NGS
Panell de Anèmia per defectes en gens del metabolisme del ferro (incloent IRIDA, atransferrinemia, aceruloplasminemia, AHMIO1 i AHMIO2) (Codi 10030)

NGS-10030-v15
ACVR1 ATP4A ATP7B CP
SLC11A2 STEAP3 TF TMPRSS6

Anèmies hipocròmiques i microcítiques degudes a defectes en gens del metabolisme del ferro.

 

L’anèmia microcítica és l’anèmia més freqüentment observada en la pràctica mèdica general. La deficiència nutricional de ferro i el tret de la talassèmia beta són les principals causes en pediatria, mentre que els trastorns de la coagulació i l’anèmia de les malalties cròniques són comuns en l’edat adulta. L’anèmia hipocrómica microcítica pot ser resultat d’un defecte en els gens de les globines, de la síntesi del grup hemo, de la disponibilitat de ferro o de l’adquisició de ferro pels precursors eritroides. El nostre laboratori realitza diagnòstics genètics de anèmies microcítiques hereditàries degudes a defectes en el metabolisme del ferro.

 

La aceruloplasminemia (OMIM # 3.604.290) és un trastorn autosòmic recessiu a causa de mutacions en el gen que codifica per a la ceruloplasmina (CP), la principal proteïna transportadora de coure en plasma, que a més està implicada en l’alliberament de ferro des dels macrófagosy altres cèl·lules al torrent sanguini. La manifestació clínica de la malaltia inclou nivells baixos o absència de ceruloplasmina sèrica, nivells baixos de coure i ferro sèrics, ferritina sèrica elevada, anèmia microcítica de lleu a moderada, acumulació de ferro en el fetge, el pàncrees i els ganglis basals, diabetis mellitus , i símptomes neurològics d’inici tardà. Al voltant de 60 pacients a tot el món han estat diagnosticats amb aquesta malaltia. La prevalença estimada de la malaltia és <1 per 2000000. La sobrecàrrega de ferro pot reduir-se amb flebotomies, però no hi ha un tractament establert per als símptomes neurològics. (Kono S. Int Rev Neurobiol. 2013).

 

La atransferrinemia o hipotransferrinemia és un trastorn autosòmic recessiu molt poc freqüent, a causa de mutacions en el gen que codifica per a la Transferrina (TF), produint-se una forta reducció de la seva síntesi (OMIM # 209300). La transferrina és la proteïna plasmàtica que transporta el ferro en la sang. Els valors de laboratori de la TF solen ser la meitat dels valors normals (204-360 mg / dl) als portadors i molt baixos en els pacients afectats (l’absència total és incompatible amb la vida). Aquesta reducció en els nivells de la TF condueix a una disminució del lliurament de ferro a la medul·la òssia per al desenvolupament dels precursors eritroides, el que resulta en una síntesi de l’hemoglobina reduïda, i en l’acumulació d’un excés de ferro a els teixits perifèrics. Els pacients afectats presenten una severa anèmia hipocrómica microcítica des del període neonatal o en la infància, retard del creixement i infeccions recurrents. La sobrecàrrega de ferro es produeix principalment en fetge, articulacions, cor, pàncrees, tiroides, ronyó i os, donant lloc a símptomes com insuficiència hepàtica, problemes cardíacs, artropatia i hipotiroïdisme. S’estima que la prevalença d’aquesta malaltia és <1/1 000 000. (Athiyarath R., et al, Br J Haematol., 2013)

 

Les mutacions en el gen SLC11A2 produeixen una deficiència del transportador de metalls divalents 1 (DMT1) i una anèmia microcítica i hipocrómica amb sobrecàrrega de ferro (AHMIO1 OMIM # 206100). El DMT1 és un transportador important per a l’absorció de ferro duodenal i per a la transferència de ferro des dels endosomes al citosol de les cèl·lules eritroides en desenvolupament. La deficiència del DMT1conducea una anèmia severa microcítica hipocrómica present des del naixement amb sobrecàrrega progressiva de ferro hepàtic associada amb els nivells de ferritina normal a moderadament elevats en sèrum. Aquesta malaltia té una herència autosòmica recessiva i la seva prevalença exacta no es coneix però s’estima en <1/1 000 000. Els pacients descrits amb aquesta malaltia s’han tractat amb transfusions d’hematies. (Iolascon A, et al., Blood. 2006). L’anèmia ferropènica refractària al tractament amb ferro (de l’anglès “Iron-Refractory Iron-Deficiency Anèmia” IRIDA) és un transtorn autosòmic recessiu a causa de mutacions al gen TMPRSS6 (OMIM # 206200). Aquest gen codifica per a la proteïna matriptase-2, una serina proteasa amb una funció important en la absorciónintestinal de ferro. Mutacions en el gen TMPRSS6 produeixen una reducció de la activitat de la matriptase-2 en els hepatocits i una major quantitat de la hormona hepcidina que inhibeix l’absorció intestinal de ferro, el que desemboca en una anèmia microcítica hipocrómica de grau moderat des del naixement. Aquesta anèmia és refractària (no hi ha resposta) al tractament amb ferro oral i respon parcialment encara tractament amb ferro intravenós que s’ha d’administrar especialment durant l’etapa de creixement. La prevalença estimada de aquesta malaltia és <1/1 000 000. (De Falco L, et al., Haematologica. 2013; De Falco L., et al., Hum Mutat. 2014). Recentment ha s’ha descrit el primer cas d’una nova forma d’anèmia genètica hipocrómica i dependent de transfusió associada a una mutació “nonsense” del gen STEAP3 / TSAP6 (AHMIO2 OMIM # 609671) (Grandchamp et al., Blood, 2011). La clínica dels pacients s’assembla en alguns aspectes a la de l’anèmia congènita sideroblástica no sindròmica (CSA) amb presència de sideroblasts i sobrecàrrega de ferro. No obstant això, en aquesta família, els nivells de protoporfirines estan augmentats, mentre que són normals o fins i tot baixos en casos de CSA lligats a mutacions en els gens ALAS2 o SLC25A38. Mitjançant microscòpia electrònica s’observa acumulació de ferro tant en grànuls siderosómicos com en la mitocòndria. Aquest gene codifica per l’antigen epitelial transmembrana de la pròstata (steap3) que està implicat en la regulació del cicle cel·lular, apoptosi i en la secreció de proteïnes per via no clàssica, incloent exosomes. En el metabolisme del ferro, el gen STEAP3 / TSAP6 codifica per a una ferrireductasa implicada en l’absorció de ferro pels glòbuls vermells; aquesta proteïna s’expressa molt en teixits hematopoètics on es localitza en l’endosoma. Els ratolins que no tenen el gen Steap3 / tsap6 presenten una anèmia hipocrómica microcítica severa i una maduració anormal reticulòcit, amb la via endocítica del receptor de transferrina afectada a causa d’una producció disminuïda de exosomes (Ohgami et al., Blood, 2005).

 

Referències

  • Athiyarath R, Arora N, Fuster F, Schwarzenbacher R, Ahmed R, George B, Chandy M, Srivastava A, Rojas AM, Sanchez M, Edison ES. Two novel missense mutations in iron transport protein transferrin causing hypochromic microcytic anaemia and haemosiderosis: molecular characterization and structural implications. Br J Haematol. 2013 Nov;163(3):404-7. [PubMed PMID: 23888904].
  • De Falco L, Sanchez M, Silvestri L, Kannengiesser C, Muckenthaler MU, Iolascon A, Gouya L, Camaschella C, Beaumont C. Iron refractory iron deficiency anemia. Haematologica. 2013 Jun;98(6):845-53. Review. [PubMed PMID: 23729726].
  • De Falco L, Silvestri L, Kannengiesser C, Morán E, Oudin C,Rausa M, Bruno M, Aranda J, Argiles B, Yenicesu I, Falcon-Rodriguez M, Yilmaz-Keskin E, Kocak U, Beaumont C, Camaschella C, Iolascon A, Grandchamp B, Sanchez M. Functional and clinical impact of novel TMPRSS6 variants in iron-refractory iron-deficiency anemia patients and genotype-phenotype studies. Hum Mutat. 2014 Nov;35(11):1321-9. [PubMed PMID: 25156943].
  • Grandchamp B, Hetet G, Kannengiesser C, Oudin C, Beaumont C, Rodrigues-Ferreira S, Amson R, Telerman A, Nielsen P, Kohne E, Balser C, Heimpel H. A novel type of congenital hypochromic anemia associated with a nonsense mutation in the STEAP3/TSAP6 gene. Blood. 2011 Dec 15;118(25):6660-6. [PubMed: 22031863].
  • Iolascon A, d’Apolito M, Servedio V, Cimmino F, Piga A, Camaschella C. Microcytic anemia and hepatic iron overload in a child with compound heterozygous mutations in DMT1 (SCL11A2). Blood. 2006 Jan 1;107(1):349-54. [PubMed PMID: 16160008].
  • Kono S. Aceruloplasminemia: an update. Int Rev Neurobiol. 2013;110:125-51. Review. [PubMed PMID: 24209437].
  • Ohgami RS, Campagna DR, Greer EL, Antiochos B, McDonald A, Chen J, Sharp JJ, Fujiwara Y, Barker JE, Fleming MD. Identification of a ferrireductase required for efficient transferrin-dependent iron uptake in erythroid cells. Nat Genet. 2005 Nov;37(11):1264-9. [PubMed: 16227996].