Estudios genéticos por Paneles NGS
Panel de Anemia por defectos en genes del metabolismo del hierro (incluyendo IRIDA, atransferrinemia, aceruloplasminemia, AHMIO1 y AHMIO2) (Código 10030)
Anemias hipocrómicas y microcíticas debidas a defectos en genes del metabolismo del hierro.
La anemia microcítica es la anemia más frecuentemente observada en la práctica médica general. La deficiencia nutricional de hierro y el rasgo de la talasemia beta son las principales causas en pediatría, mientras que los trastornos de la coagulación y la anemia de las enfermedades crónicas son comunes en la edad adulta. La anemia hipocrómica microcítica puede ser resultado de un defecto en los genes de las globinas, de la síntesis del grupo hemo, de la disponibilidad de hierro o de la adquisición de hierro por los precursores eritroides. Nuestro laboratorio realiza diagnósticos genéticos de anemias microcíticas hereditarias debidas a defectos en la síntesis del grupo hemo o defectos del metabolismo del hierro.
La aceruloplasminemia (OMIM #3604290) es un trastorno autosómico recesivo debido a mutaciones en el gen que codifica para la ceruloplasmina (CP), la principal proteína transportadora de cobre en plasma, que además está implicada en la liberación de hierro desde los macrófagos y otras células al torrente sanguíneo. La manifestación clínica de la enfermedad incluye niveles bajos o ausencia de ceruloplasmina sérica, niveles bajos de cobre y hierro séricos, ferritina sérica elevada, anemia microcítica de leve a moderada, acumulación de hierro en el hígado, el páncreas y los ganglios basales, diabetes mellitus, y síntomas neurológicos de inicio tardío. Alrededor de 60 pacientes en todo el mundo han sido diagnosticados con esta enfermedad. La prevalencia estimada de la enfermedad es <1 por 2000000. La sobrecarga de hierro puede reducirse con flebotomías, pero no hay un tratamiento establecido para los síntomas neurológicos (Kono S. Int Rev Neurobiol. 2013).
La atransferrinemia o hipotransferrinemia es un trastorno autosómico recesivo muy poco frecuente, debido a mutaciones en el gen que codifica para la Transferrina (TF), produciéndose una fuerte reducción de su síntesis (OMIM #209300). La transferrina es la proteína plasmática que transporta el hierro en la sangre. Los valores de laboratorio de la TF suelen ser la mitad de los valores normales (204-360 mg/dl) en los portadores y muy bajos en los pacientes afectados (la ausencia total es incompatible con la vida). Esta reducción en los niveles de la TF conduce a una disminución de la entrega de hierro en la médula ósea para el desarrollo de los precursores eritroides, lo que resulta en una síntesis de la hemoglobina reducida, y en la acumulación de un exceso de hierro en los tejidos periféricos. Los pacientes afectados presentan una severa anemia hipocrómica microcítica desde el período neonatal o en la infancia, retraso del crecimiento e infecciones recurrentes. La sobrecarga de hierro se produce principalmente en hígado, articulaciones, corazón, páncreas, tiroides, riñón y hueso, dando lugar a síntomas como insuficiencia hepática, problemas cardíacos, artropatía y hipotiroidismo. Se estima que la prevalencia de esta enfermedad es <1 por 1 000 000 (Athiyarath R., et al, Br J Haematol., 2013).
Las mutaciones en el gen SLC11A2 producen una deficiencia del transportador de metales divalentes 1 (DMT1) y una anemia microcítica e hipocrómica con sobrecarga de hierro (AHMIO1 OMIM #206100). El DMT1 es un transportador importante para la absorción de hierroduodenal y para la transferencia de hierro desde los endosomas al citosol de las células eritroides en desarrollo. La deficiencia del DMT1 conduce a una anemia severa microcítica hipocrómica presente desde el nacimiento con sobrecarga progresiva de hierro hepático asociada con los niveles de ferritina normal moderadamente elevados en suero. Esta enfermedad tiene una herencia autosómica recesiva y su prevalencia exacta no se conoce pero se estima en <1 por 1 000 000. Los pacientes descritos con esta enfermedad se han tratado con transfusiones de hematíes (Iolascon A, et al., Blood. 2006).
La anemia ferropénica refractaria al tratamiento con hierro (del inglés “Iron-Refractory Iron-Deficiency Anemia” IRIDA) es un transtorno autosómico recesivo debido a mutaciones el gen TMPRSS6 (OMIM #206200). Este gen codifica para la proteína matriptase-2, una serina proteasa con una función importante en la absorción intestinal de hierro. Las mutaciones en el gen TMPRSS6 producen una reducción de la actividad de la matriptase-2 en los hepatocitos y una mayor cantidad de la hormona hepcidina que inhibe la absorción intestinal de hierro, lo que desemboca en una anemia microcítica hipocrómica de grado moderado desde el nacimiento. Esta anemia es refractaria (no hay respuesta) al tratamiento con hierro oral y responde parcialmente a un tratamiento con hierro intravenoso que se debe administrar especialmente durante la etapa de crecimiento. La prevalencia estimada de esta enfermedad es <1 por 1 000 000 (De Falco L, et al., Haematologica. 2013; De Falco L., et al., Hum Mutat. 2014).
Recientemente se ha descrito el primer caso de una nueva forma de anemia genética hipocrómica y dependiente de transfusión asociada a una mutación “nonsense” del gen STEAP3/TSAP6 (AHMIO2 OMIM #609671) (Grandchamp et al., Blood, 2011). La clínica de los pacientes se parece en algunos aspectos a la de la anemia congénita sideroblástica no sindrómica (CSA) con presencia de sideroblastos y sobrecarga de hierro. Sin embargo, en esta familia, los niveles de protoporfirinas están aumentados, mientras que son normales o incluso bajos en casos de CSA ligados a mutaciones en los genes ALAS2 o SLC25A38. Mediante microscopía electronica se observa acumulación de hierro tanto en gránulos siderosómicos como en la mitocondria. Este gen codifica para el antígeno epitelial transmembrana de la próstata (steap3) que está implicado en la regulación del ciclo celular, apoptosis y en la secreción de proteínas por vía no clásica, incluyendo exosomas. En el metabolismo del hierro, el gen STEAP3/TSAP6 codifica para una ferrireductasa implicada en la absorción de hierro por los glóbulos rojos; esta proteína se expresa mucho en tejidos hematopoyéticos donde se localiza en el endosoma. Los ratones que carecen del gen STEAP3/TSAP6 presentan una anemia hipocrómica microcítica severa y una maduración anormal de reticulocito, con la vía endocítica del receptor de transferrina afectada debido a una producción disminuida de exosomas (Ohgami et al., Blood, 2005).
Referencias
- Athiyarath R, Arora N, Fuster F, Schwarzenbacher R, Ahmed R, George B, Chandy M, Srivastava A, Rojas AM, Sanchez M, Edison ES. Two novel missense mutations in iron transport protein transferrin causing hypochromic microcytic anaemia and haemosiderosis: molecular characterization and structural implications. Br J Haematol. 2013 Nov;163(3):404-7. [PubMed PMID: 23888904].
- De Falco L, Sanchez M, Silvestri L, Kannengiesser C, Muckenthaler MU, Iolascon A, Gouya L, Camaschella C, Beaumont C. Iron refractory iron deficiency anemia. Haematologica. 2013 Jun;98(6):845-53. Review. [PubMed PMID: 23729726].
- De Falco L, Silvestri L, Kannengiesser C, Morán E, Oudin C,Rausa M, Bruno M, Aranda J, Argiles B, Yenicesu I, Falcon-Rodriguez M, Yilmaz-Keskin E, Kocak U, Beaumont C, Camaschella C, Iolascon A, Grandchamp B, Sanchez M. Functional and clinical impact of novel TMPRSS6 variants in iron-refractory iron-deficiency anemia patients and genotype-phenotype studies. Hum Mutat. 2014 Nov;35(11):1321-9. [PubMed PMID: 25156943].
- Grandchamp B, Hetet G, Kannengiesser C, Oudin C, Beaumont C, Rodrigues-Ferreira S, Amson R, Telerman A, Nielsen P, Kohne E, Balser C, Heimpel H. A novel type of congenital hypochromic anemia associated with a nonsense mutation in the STEAP3/TSAP6 gene. Blood. 2011 Dec 15;118(25):6660-6. [PubMed: 22031863].
- Iolascon A, d’Apolito M, Servedio V, Cimmino F, Piga A, Camaschella C. Microcytic anemia and hepatic iron overload in a child with compound heterozygous mutations in DMT1 (SCL11A2). Blood. 2006 Jan 1;107(1):349-54. [PubMed PMID: 16160008].
- Kono S. Aceruloplasminemia: an update. Int Rev Neurobiol. 2013;110:125-51. Review. [PubMed PMID: 24209437].
- Ohgami RS, Campagna DR, Greer EL, Antiochos B, McDonald A, Chen J, Sharp JJ, Fujiwara Y, Barker JE, Fleming MD. Identification of a ferrireductase required for efficient transferrin-dependent iron uptake in erythroid cells. Nat Genet. 2005 Nov;37(11):1264-9. [PubMed: 16227996].