Panel de Anemia diseritropoy\u00e9tica cong\u00e9nita (C\u00f3digo 10040)<\/strong><\/p>\nLas anemias diseritropoy\u00e9ticas cong\u00e9nitas<\/strong> (ADC) son un grupo de trastornos hereditarios heterog\u00e9neos de la hematopoyesis con producci\u00f3n defectuosa de gl\u00f3bulos rojos, caracterizados por una anemia refractaria de severidad variable. Se han caracterizado varias formas de ADC: tipo I, II, III y IV. Los s\u00edntomas compartidos incluyen anemia de intensidad variable, ictericia intermitente, hepato-esplenomegalia, y sobrecarga progresiva de hierro, m\u00e1s manifiesta en los tipos I y II. Las ADC tipo I y II se transmiten con patr\u00f3n hereditario autos\u00f3mico recesivo y seg\u00fan las estimaciones m\u00e1s recientes, su incidencia no excede a 1 por 100.000 nacimientos al a\u00f1o (Iolascon A, et al. Blood<\/em>. 2013; Iolascon A, et al. Haematologica<\/em>. 2012; Russo R, et al. Am J Hematol<\/em>. 2014).<\/p>\n <\/p>\n
La ADC <\/strong>tipo I<\/strong> puede deberse a mutaciones en el gen CDAN1<\/strong> (Dgany O et al., Am J Hum Genet. 2002 Dec; 71(6):1467-74) (OMIM #224120). Este gen codifica para una prote\u00edna supuestamente implicada en el mantenimiento de la integridad de la envoltura nuclear. La ADC tipo I se caracteriza por una anemia de moderada a severa que en general se diagnostica en la infancia o la adolescencia, aunque en algunos casos, se puede detectar antes del nacimiento. La sobrecarga de hierro puede producir un ritmo card\u00edaco an\u00f3malo (arritmia), insuficiencia card\u00edaca congestiva, diabetes, y enfermedad cr\u00f3nica del h\u00edgado (cirrosis). Las mutaciones en el gen C15ORF41<\/strong> se han descrito tambi\u00e9n como causantes de ADC tipo I (Babbs C, et al.\u00a0 Haematologica<\/em>. 2013).<\/p>\n <\/p>\n
Recientemente se ha descrito que mutaciones en el gen SEC23B<\/strong> son causantes de la ADC tipo II (Schwarz K et al., NatGenet. 2009) (OMIM #224100). La ADC II se caracteriza por la presencia de eritroblastos binucleados (diplo eritroblastos) con una doble membrana procedente de restos de ret\u00edculo endopl\u00e1smico que se visualizan mediante microscop\u00eda electr\u00f3nica. Los pacientes con ADC tipo II presentan un test de acidificaci\u00f3n de suero, test de Ham, positivo.<\/p>\n <\/p>\n
La anemia diseritropoy\u00e9tica tipo 3<\/strong> ( CDA III ) es una rara forma de anemia diseritropoy\u00e9tica caracterizada por una anemia hemol\u00edtica moderada-leve y no progresiva, diseritropoyesis, grandes eritroblastos multinucleadas en m\u00e9dula \u00f3sea, y macrocitosis en la sangre perif\u00e9rica. La prevalencia de esta enfermedad es desconocida. Tres familias han sido descritas con CDA III autos\u00f3mica dominante en Suecia, Estados Unidos y Argentina. Cuatro familias han sido reportadas para CDA IIIb autos\u00f3mica recesiva con origen espa\u00f1ol o latinoamericano. Adem\u00e1s, se han descrito otros casos espor\u00e1dicos con CDA III. En total, cerca de 60 casos han sido descritos en todo el mundo. La presentaci\u00f3n cl\u00ednica es variable. La CDA III se puede manifestar con anemia leve y la ictericia en los reci\u00e9n nacidos, pero puede que no se descubra hasta la infancia o en la edad adulta. La intensidad de los s\u00edntomas aumenta durante las infecciones, despu\u00e9s de un trauma, y durante el embarazo. La CDA IIIa autos\u00f3mica dominante puede estar asociada con gammapat\u00edas monoclonales, mieloma m\u00faltiple y estr\u00edas angioideas en la retina. La CDA IIIb autos\u00f3mica recesiva ha sido asociada con anemia macroc\u00edtica con diseritropoyesis marcada, hiperplasia eritroide, eritroblastos multinucleados gigantes, hepatomegalia, esplenomegalia y defectos craneales secundarios a una hematopoyesis extramedular aumentada. El gen KIF23<\/strong> ha sido identificado como el gen causante de la forma CDA III autos\u00f3mica dominante. Recientemente, mutaciones en el gen RACGAP1<\/strong> (12q13) han sido reportadas como la causa de la forma autos\u00f3mica recesiva de la CDA III (llamada CDA IIIb) (Hern\u00e1ndez G, et al. Haematologica 2023). El KIF23 codifica para la prote\u00edna MKLP1 (mitotickinesin-likeprotein 1), la cual se dimeriza y se combina con un homod\u00edmero de la prote\u00edna de RACGAP1 (Rac GTPase-activating protein 1) para formar el complejo central spindlin, crucial para la citocinesis (Liljeholm M , et al Blood 2013;121:4791-4799). El diagn\u00f3stico se basa en los hallazgos de laboratorio. El trastorno se caracteriza por anemia leve, macrocitosis en la sangre perif\u00e9rica, y eritroblastos gigantes multinucleadas (que contienen hasta 12 n\u00facleos) en la m\u00e9dula \u00f3sea. El aumento de los niveles de suero de timidina quinasa, lactato deshidrogenasa y bilirrubina y haptoglobina muy baja o indetectable tambi\u00e9n son caracter\u00edsticos de esta enfermedad. Las mutaciones en el gen KIF23 o en el gen RACGAP1 tambi\u00e9n pueden determinar un diagn\u00f3stico de CDA III.<\/p>\n <\/p>\n
La ACD tipo IV<\/strong> (ORPHA293825, OMIM # 613673) se caracteriza por una eritropoyesis y una hem\u00f3lisis ineficaces que conducen a una anemia grave al nacer con la necesidad de m\u00faltiples y repetidas transfusiones. Tambi\u00e9n se han descrito hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia, cardiomiopat\u00eda hipertr\u00f3fica y caracter\u00edsticas dism\u00f3rficas ocasionales (fontanela anterior grande, hipertelorismo, micropenis e hipospadias). Estos casos mostraron niveles aumentados de hemoglobina fetal, un gran n\u00famero de gl\u00f3bulos rojos nucleados en la sangre perif\u00e9rica y anomal\u00edas morfol\u00f3gicas de eritroblastos de la m\u00e9dula \u00f3sea. La ACD tipo IV se debe a mutaciones en el gen KLF1<\/strong>, que codifica un factor de transcripci\u00f3n eritroide que desempe\u00f1a un papel fundamental en el desarrollo del linaje eritroide, incluyendo la expresi\u00f3n de genes de globina y genes adicionales de eritropoyesis (Arnaud L, et al. Am J Hum\u00a0 Genet. 2010).<\/p>\n\u00a0<\/strong><\/p>\nLa XLTDA<\/strong>, la trombocitopenia ligada al cromosoma X con anemia diseritropoy\u00e9tica<\/strong> (ORPHA67044, OMIM # 300367) es un trastorno hematol\u00f3gico poco frecuente caracterizado por eritrocitos dism\u00f3rficos, trombocitopenia de moderada a severa con hemorragias con o sin presencia de anemia leve a grave. La enfermedad afecta principalmente a los varones, ya que las hembras suelen ser asintom\u00e1ticas o presentan s\u00edntomas leves (patr\u00f3n de herencia ligada al cromosoma X). Se manifiesta en la infancia o en neonatos (en casos severos) y estos pacientes tienen facilidad para crearse moretones junto con otras manifestaciones de trombocitopenia, incluyendo epistaxis, petequias, equimosis o esplenomegalia. Puede ocurrir hemorragia excesiva y \/ o moretones en algunos pacientes tras un trauma o espont\u00e1neamente en otros. La criptorquidia tambi\u00e9n ha sido reportada en varios casos. El diagn\u00f3stico se basa en antecedentes familiares de la enfermedad y hallazgos de laboratorio. El recuento sangu\u00edneo revela trombocitopenia, en algunos casos anemia y muy raramente neutropenia. El frotis de sangre perif\u00e9rica muestra el tama\u00f1o y la forma anormales de los eritrocitos, as\u00ed como la escasez de plaquetas. Las plaquetas a menudo tienen anomal\u00edas funcionales, que se manifiestan por un defecto en la respuesta de agregaci\u00f3n a los agonistas. La biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea puede revelar diseritropoyesis, eritroblastos dism\u00f3rficos, plaquetas displ\u00e1sicas y megacariocitos. Las mutaciones en el gen GATA1,<\/strong> gen que codifica para un factor de transcripci\u00f3n eritroide, conducen a la variante de ACD XLTDA. El factor de tanscripci\u00f3n GATA1 desempe\u00f1ar un papel integral en el desarrollo del linaje eritroide y tambi\u00e9n la maduraci\u00f3n de la l\u00ednea megacaricitica. Diferentes mutaciones encontradas en este gen explican un espectro fenot\u00edpico variable de diferentes trastornos, no s\u00f3lo XLTDA sino tambi\u00e9n beta-talasemia ligada al cromosoma X con trombocitopenia (OMIM # 314050) y anemia ligada al X con\/sin neutropenia y\/o anomal\u00edas plaquetarias ( OMIM # 300835) (Nichols KE, et al., Nat Genet., 2000).<\/p>\nReferencias<\/strong><\/p>\n\n- \u00a0<\/strong>Arnaud L, Saison C, Helias V, Lucien N, Steschenko D, Giarratana MC, Prehu C, Foliguet B, Montout L, de Brevern AG, Francina A, Ripoche P, Fenneteau O, Da Costa L, Peyrard T, Coghlan G, Illum N, Birgens H, Tamary H, Iolascon A, Delaunay J, Tchernia G, Cartron JP. A dominant mutation in the gene encoding the erythroid transcription factor KLF1 causes a congenital dyserythropoietic anemia. Am J Hum\u00a0 Genet. 2010 Nov\u00a0 12;87(5):721-7. [PubMed PMID: 21055716]<\/li>\n
- Babbs C, Roberts NA, Sanchez-Pulido L, et al. Homozygous mutations in a predicted endonuclease cause Congenital Dyserythropoietic Anemia Type I. Haematologica<\/em>. 2013.<\/li>\n
- Dgany O, Avidan N, Delaunay J, et al. Congenital dyserythropoietic anemia type I is caused by mutations in codanin-1. Am J Hum Genet<\/em>. 2002;71(6):1467-1474.<\/li>\n
- Hern\u00e1ndez G, Romero-Cortadellas L, Ferrer-Cort\u00e8s X, Venturi V, Dessy-Rodriguez M, Olivella M, Husami A, De Soto CP, Morales-Camacho RM, Villegas A, Gonz\u00e1lez-Fern\u00e1ndez FA, Morado M, Kalfa TA, Quintana-Bustamante O, P\u00e9rez-Montero S, Tornador C, Segovia JC, S\u00e1nchez M. Mutations in the RACGAP1 gene cause autosomal recessive congenital dyserythropoietic anemia type III. Haematologica<\/em>. 2023; 108(2):581-587.[PubMed PMID: 36200420].<\/li>\n
- Iolascon A, Esposito MR, Russo R. Clinical aspects and pathogenesis of congenital dyserythropoietic anemias: from morphology to molecular approach. Haematologica<\/em>. 2012;97(12):1786-1794.<\/li>\n
- Iolascon A, Heimpel H, Wahlin A, Tamary H. Congenital dyserythropoietic anemias: molecular insights and diagnostic approach. Blood<\/em>. 2013;122(13):2162-2166.<\/li>\n
- Liljeholm M, Irvine AF, Vikberg AL, et al. Congenital dyserythropoietic anemia type III (CDA III) is caused by a mutation in kinesin family member, KIF23. Blood<\/em>. 2013;121(23):4791-4799.<\/li>\n
- Nichols KE, Crispino JD, Poncz M, White JG, Orkin SH, Maris JM, Weiss MJ. Familial dyserythropoietic anaemia and thrombocytopenia due to an inherited mutation in GATA1. Nat Genet. 2000 Mar;24(3):266-70. [PubMed PMID: 10700180].<\/li>\n
- Russo R, Gambale A, Langella C, Andolfo I, Unal S, Iolascon A. Retrospective cohort study of 205 cases with congenital dyserythropoietic anemia type II: definition of clinical and molecular spectrum and identification of new diagnostic scores. Am J <\/em>Hematol. 2014;89(10):E169-175.<\/li>\n
- Schwarz K, Iolascon A, Verissimo F, et al. Mutations affecting the secretory COPII coat component SEC23B cause congenital dyserythropoietic anemia type II. Nat Genet<\/em>. 2009;41(8):936-940.<\/li>\n<\/ul>\n
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