Panel de Anemia por defectos en genes del metabolismo del hierro (incluyendo IRIDA, atransferrinemia, aceruloplasminemia, AHMIO1 y AHMIO2) (C\u00f3digo 10030)<\/strong><\/p>\nAnemias hipocr\u00f3micas y microc\u00edticas debidas a defectos en genes del metabolismo del hierro.<\/p>\n
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La anemia microc\u00edtica es la anemia m\u00e1s frecuentemente observada en la pr\u00e1ctica m\u00e9dica general. La deficiencia nutricional de hierro y el rasgo de la talasemia beta son las principales causas en pediatr\u00eda, mientras que los trastornos de la coagulaci\u00f3n y la anemia de las enfermedades cr\u00f3nicas son comunes en la edad adulta. La anemia hipocr\u00f3mica microc\u00edtica puede ser resultado de un defecto en los genes de las globinas, de la s\u00edntesis del grupo hemo, de la disponibilidad de hierro o de la adquisici\u00f3n de hierro por los precursores eritroides. Nuestro laboratorio realiza diagn\u00f3sticos gen\u00e9ticos de anemias microc\u00edticas hereditarias debidas a defectos en la s\u00edntesis del grupo hemo o defectos del metabolismo del hierro.<\/p>\n
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La aceruloplasminemia <\/strong>(OMIM #3604290) es un trastorno autos\u00f3mico recesivo debido a mutaciones en el gen<\/strong> que codifica para la ceruloplasmina<\/strong> (CP), la principal prote\u00edna transportadora de cobre en plasma, que adem\u00e1s est\u00e1 implicada en la liberaci\u00f3n de hierro desde los macr\u00f3fagos y otras c\u00e9lulas al torrente sangu\u00edneo. La manifestaci\u00f3n cl\u00ednica de la enfermedad incluye niveles bajos o ausencia de ceruloplasmina s\u00e9rica, niveles bajos de cobre y hierro s\u00e9ricos, ferritina s\u00e9rica elevada, anemia microc\u00edtica de leve a moderada, acumulaci\u00f3n de hierro en el h\u00edgado, el p\u00e1ncreas y los ganglios basales, diabetes mellitus, y s\u00edntomas neurol\u00f3gicos de inicio tard\u00edo. Alrededor de 60 pacientes en todo el mundo han sido diagnosticados con esta enfermedad. La prevalencia estimada de la enfermedad es <1 por 2000000. La sobrecarga de hierro puede reducirse con flebotom\u00edas, pero no hay un tratamiento establecido para los s\u00edntomas neurol\u00f3gicos (Kono S. Int Rev Neurobiol. 2013).<\/p>\n <\/p>\n
La atransferrinemia o hipotransferrinemia <\/strong>es un trastorno autos\u00f3mico recesivo muy poco frecuente, debido a mutaciones en el gen que codifica para la Transferrina<\/strong> (TF), produci\u00e9ndose una fuerte reducci\u00f3n de su s\u00edntesis (OMIM #209300). La transferrina es la prote\u00edna plasm\u00e1tica que transporta el hierro en la sangre. Los valores de laboratorio de la TF suelen ser la mitad de los valores normales (204-360 mg\/dl) en los portadores y muy bajos en los pacientes afectados (la ausencia total es incompatible con la vida). Esta reducci\u00f3n en los niveles de la TF conduce a una disminuci\u00f3n de\u00a0 la entrega de hierro en la m\u00e9dula \u00f3sea para el desarrollo de los precursores eritroides, lo que resulta en una s\u00edntesis de la hemoglobina reducida, y en la acumulaci\u00f3n de un exceso de hierro en los tejidos perif\u00e9ricos. Los pacientes afectados presentan una severa anemia hipocr\u00f3mica microc\u00edtica desde el per\u00edodo neonatal o en la infancia, retraso del crecimiento e infecciones recurrentes. La sobrecarga de hierro se produce principalmente en h\u00edgado, articulaciones, coraz\u00f3n, p\u00e1ncreas, tiroides, ri\u00f1\u00f3n y hueso, dando lugar a s\u00edntomas como insuficiencia hep\u00e1tica, problemas card\u00edacos, artropat\u00eda y hipotiroidismo. Se estima que la prevalencia de esta enfermedad es <1 por 1 000 000 (Athiyarath R., et al, Br J Haematol., 2013).<\/p>\n <\/p>\n
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Las mutaciones en el gen SLC11A2<\/strong> producen una deficiencia del transportador de metales divalentes 1 (DMT1) y una anemia microc\u00edtica e hipocr\u00f3mica con sobrecarga de hierro <\/strong>(AHMIO1 OMIM #206100). El DMT1 es un transportador importante para la absorci\u00f3n de hierroduodenal y para la transferencia de hierro desde los endosomas al citosol de las c\u00e9lulas eritroides en desarrollo. La deficiencia del DMT1 conduce a una anemia severa microc\u00edtica hipocr\u00f3mica presente desde el nacimiento con sobrecarga progresiva de hierro hep\u00e1tico asociada con los niveles de ferritina normal moderadamente elevados en suero. Esta enfermedad tiene una herencia autos\u00f3mica recesiva y su prevalencia exacta no se conoce pero se estima en <1 por 1 000 000. Los pacientes descritos con esta enfermedad se han tratado con transfusiones de hemat\u00edes (Iolascon A, et al., Blood. 2006).<\/p>\n <\/p>\n
La anemia ferrop\u00e9nica refractaria al tratamiento con hierro<\/strong> (del ingl\u00e9s \u201cIron-Refractory Iron-Deficiency Anemia\u201d <\/em>IRIDA) es un transtorno autos\u00f3mico recesivo debido a mutaciones el gen <\/strong>TMPRSS6 <\/strong>(OMIM #206200). Este gen codifica para la prote\u00edna matriptase-2, una serina proteasa con una funci\u00f3n importante en la absorci\u00f3n intestinal de hierro. Las mutaciones en el gen TMPRSS6 producen una reducci\u00f3n de la actividad de la matriptase-2 en los hepatocitos y una mayor cantidad de la hormona hepcidina que inhibe la absorci\u00f3n intestinal de hierro, lo que desemboca en una anemia microc\u00edtica hipocr\u00f3mica de grado moderado desde el nacimiento. Esta anemia es refractaria (no hay respuesta) al tratamiento con hierro oral y responde parcialmente a un tratamiento con hierro intravenoso que se debe administrar especialmente durante la etapa de crecimiento. La prevalencia estimada de esta enfermedad es <1 por 1 000 000 (De Falco L, et al., Haematologica. 2013; De Falco L., et al., Hum Mutat. 2014).<\/p>\n <\/p>\n
Recientemente\u00a0se ha descrito el primer caso de una nueva forma de anemia gen\u00e9tica hipocr\u00f3mica y dependiente de transfusi\u00f3n asociada a una mutaci\u00f3n \u201cnonsense\u201d del gen STEAP3<\/strong>\/TSAP6\u00a0 (AHMIO2 OMIM #609671) (Grandchamp et al., Blood, 2011). La cl\u00ednica de los pacientes se parece en algunos aspectos a la de la anemia cong\u00e9nita siderobl\u00e1stica no sindr\u00f3mica (CSA) con presencia de sideroblastos y sobrecarga de hierro. Sin embargo, en esta familia, los niveles de protoporfirinas est\u00e1n aumentados, mientras que son normales o incluso bajos en casos de CSA ligados a mutaciones en los genes ALAS2 o SLC25A38. Mediante microscop\u00eda electronica se observa acumulaci\u00f3n de hierro tanto en gr\u00e1nulos sideros\u00f3micos como en la mitocondria. Este gen codifica para el ant\u00edgeno epitelial transmembrana de la pr\u00f3stata (steap3) que est\u00e1 implicado en la regulaci\u00f3n del ciclo celular, apoptosis y en la secreci\u00f3n de prote\u00ednas por v\u00eda no cl\u00e1sica, incluyendo exosomas. En el metabolismo del hierro, el gen STEAP3\/TSAP6 codifica para una ferrireductasa implicada en la absorci\u00f3n de hierro por los gl\u00f3bulos rojos; esta prote\u00edna se expresa mucho en tejidos hematopoy\u00e9ticos donde se localiza en el endosoma. Los ratones que carecen del gen STEAP3\/TSAP6 presentan una anemia hipocr\u00f3mica microc\u00edtica severa y una maduraci\u00f3n anormal de reticulocito, con la v\u00eda endoc\u00edtica del receptor de transferrina afectada debido a una producci\u00f3n disminuida de exosomas (Ohgami et al., Blood, 2005).<\/p>\n <\/p>\n
Referencias<\/strong><\/p>\n\n- Athiyarath R, Arora N, Fuster F, Schwarzenbacher R, Ahmed R, George B, Chandy M, Srivastava A, Rojas AM, Sanchez M, Edison ES. Two novel missense mutations in iron transport protein transferrin causing hypochromic microcytic anaemia and haemosiderosis: molecular characterization and structural implications. Br J Haematol. 2013 Nov;163(3):404-7. [PubMed PMID: 23888904].<\/li>\n
- De Falco L, Sanchez M, Silvestri L, Kannengiesser C, Muckenthaler MU, Iolascon A, Gouya L, Camaschella C, Beaumont C. Iron refractory iron deficiency anemia. Haematologica. 2013 Jun;98(6):845-53. Review. [PubMed PMID: 23729726].<\/li>\n
- De Falco L, Silvestri L, Kannengiesser C, Mor\u00e1n E, Oudin C,Rausa M, Bruno M, Aranda J, Argiles B, Yenicesu I, Falcon-Rodriguez M, Yilmaz-Keskin E, Kocak U, Beaumont C, Camaschella C, Iolascon A, Grandchamp B, Sanchez M. Functional and clinical impact of novel TMPRSS6 variants in iron-refractory iron-deficiency anemia patients and genotype-phenotype studies. Hum Mutat. 2014 Nov;35(11):1321-9. [PubMed PMID: 25156943].<\/li>\n
- Grandchamp B, Hetet G, Kannengiesser C, Oudin C, Beaumont C, Rodrigues-Ferreira S, Amson R, Telerman A, Nielsen P, Kohne E, Balser C, Heimpel H. A novel type of congenital hypochromic anemia associated with a nonsense mutation in the STEAP3\/TSAP6 gene. Blood. 2011 Dec 15;118(25):6660-6. [PubMed: 22031863].<\/li>\n
- Iolascon A, d’Apolito M, Servedio V, Cimmino F, Piga A, Camaschella C. Microcytic anemia and hepatic iron overload in a child with compound heterozygous mutations in DMT1 (SCL11A2). Blood. 2006 Jan 1;107(1):349-54. [PubMed PMID: 16160008].<\/li>\n
- Kono S. Aceruloplasminemia: an update. Int Rev Neurobiol. 2013;110:125-51. Review. [PubMed PMID: 24209437].<\/li>\n
- Ohgami RS, Campagna DR, Greer EL, Antiochos B, McDonald A, Chen J, Sharp JJ, Fujiwara Y, Barker JE, Fleming MD. Identification of a ferrireductase required for efficient transferrin-dependent iron uptake in erythroid cells. Nat Genet. 2005 Nov;37(11):1264-9. [PubMed: 16227996].<\/li>\n<\/ul>\n
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