Panel de Anemia siderobl\u00e1stica cong\u00e9nita y anemia siderobl\u00e1stica adquirida (C\u00f3digo 10020)<\/strong><\/p>\nNuestro laboratorio realiza diagn\u00f3sticos gen\u00e9ticos de anemias siderobl\u00e1sticas cong\u00e9nitas y anemias siderobl\u00e1sticas adquiridas.<\/p>\n
Las anemias siderobl\u00e1sticas se caracterizan por la presencia de sideroblastos en anillo en la m\u00e9dula \u00f3sea. Existen dos formas de anemias siderobl\u00e1sticas, la anemia siderobl\u00e1stica cong\u00e9nita (hereditaria, ver Anemias siderobl\u00e1sticas cong\u00e9nitas) y la anemia siderobl\u00e1stica adquirida (no hereditaria) incluyendo un subtipo bien definido de s\u00edndrome mielodispl\u00e1sico (SMD) que presenta sideroblastos en anillo (ARSA, ARSA-T y CRDM-SA).<\/p>\n
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Anemia siderobl\u00e1stica cong\u00e9nita<\/strong><\/p>\nLa\u00a0 anemia siderobl\u00e1stica cong\u00e9nita<\/strong> (CSA, del ingl\u00e9s \u201cCongenital Sideroblastic Anaemia\u201d) se caracteriza por una alteraci\u00f3n del metabolismo de hierro mitocondrial, la presencia de siderobl\u00e1stos en anillo y un incremento de la eritropoyesis.<\/p>\n <\/p>\n
Las formas microc\u00edticas de la CSA<\/strong> son enfermedades gen\u00e9ticas minoritarias debidas a mutaciones en al menos cuatro genes: ALAS2, SLC25A38, ABCB7 y GLRX5.<\/p>\n <\/p>\n
La forma m\u00e1s frecuente es debida a mutaciones en el gen ALAS2<\/strong> que presenta una herencia ligada al cromosoma X, por lo que la incidencia de la enfermedad es mucho mayor en los hombres que en las mujeres (OMIM # 300751). En estos casos existe una eritropoyesis inefectiva, presencia de sideroblastos en anillo y normalmente una sobrecarga de hierro hep\u00e1tica. La edad de inicio cl\u00ednico de la enfermedad es variable (de 0 a 90 a\u00f1os). Estos pacientes pueden responder al tratamiento con vitamina B6 (piridoxina) y \u00e1cido f\u00f3lico. En algunos casos de anemia severa sin respuesta al tratamiento\u00a0 son necesarias medidas de apoyo tales como transfusiones sangu\u00edneas. La sobrecarga de hierro se trata con terapia de quelaci\u00f3n.<\/p>\n <\/p>\n
El segundo tipo m\u00e1s com\u00fan de CSA microc\u00edtica y no sindr\u00f3mica es debida a mutaciones en el gen SLC25A38<\/strong> (Guernsey et al. Nat Genet 2009) (OMIM #301310). La deficiencia\u00a0 del transportador SLC25A38 mitocondrial causa anemia microc\u00edtica hipocr\u00f3mica grave con acumulaci\u00f3n de hierro en las mitocondrias de las c\u00e9lulas eritroides, la formaci\u00f3n de sideroblastos en anillo en exceso en la m\u00e9dula \u00f3sea y presenta una herencia autos\u00f3mica recesiva. Este tipo de anemia no responde al tratamiento con vitamina B6 (piridoxina) y los pacientes a menudo necesitan transfusiones de sangre regulares para su desarrollo normal. La sobrecarga de hierro se trata con terapia de quelaci\u00f3n. El trasplante de m\u00e9dula \u00f3sea se ha llevado a cabo con \u00e9xito en algunos pacientes.<\/p>\n <\/p>\n
La anemia microc\u00edtica siderobl\u00e1stica con ataxia ligada al cromosoma X (XLSA \/ A) es una forma sindr\u00f3mica asociada con ataxia espinocerebelosa, y se puede deber a mutaciones en un gen ABCB7<\/strong> (Allikmets R. et al, 1999) (OMIM #301310). La prote\u00edna ABCB7 se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias y es esencial para la hematopoyesis ya que est\u00e1 involucrada en el transporte de\u00a0 estructuras que contienen grupos de \u00e1tomos de hierro y azufre (Fe\/S clusters). La deficiencia del grupo Fe\/S cluster conduce a la activaci\u00f3n de la proteina IRP1 que bloquea la s\u00edntesis de la prote\u00edna ALAS2, el primer enzima de la s\u00edntesis del grupo hemo, lo que produce la anemia.<\/p>\n <\/p>\n
El gen GLRX5<\/strong> codifica para la glutaredoxina 5, una enzima mitocondrial, con un papel esencial en la formaci\u00f3n de las agrupaciones de hierro\/azufre (Fe\/S cluster). La deficiencia de esta enzima genera una anemia leve microc\u00edtica hipocr\u00f3mica con sobrecarga de hierro en el h\u00edgado, un agrandamiento de bazo e h\u00edgado y diabetes tipo 2 (OMIM #610819). Es un trastorno muy poco frecuente, hasta ahora s\u00f3lo se ha descrito en un paciente y no se conoce su prevalencia (Camaschela C. et al, 2007). Los\u00a0pacientes descritos con una mutaci\u00f3n en este gen no responden al tratamiento con vitamina B6 (piridoxina) ni \u00e1cido f\u00f3lico. Sorprendentemente la anemia empeor\u00f3 al hacer un tratamiento con transfusiones de sangre y\u00a0mejor\u00f3 mediante una terapia de quelaci\u00f3n de hierro.<\/p>\n <\/p>\n
Recientemente\u00a0se ha descrito el primer caso de una nueva forma de anemia gen\u00e9tica hipocr\u00f3mica y dependiente de transfusi\u00f3n asociada a una mutaci\u00f3n \u201cnonsense\u201d del gene STEAP3<\/strong>\/TSAP6\u00a0 (AHMIO2 OMIM #609671) (Grandchamp et al., Blood, 2011). La cl\u00ednica de los pacientes se parece en algunos aspectos a la de la anemia cong\u00e9nita siderobl\u00e1stica no sindr\u00f3mica (CSA) con presencia de sideroblastos y sobrecarga de hierro. Sin embargo, en esta familia, los niveles de protoporfirinas est\u00e1n aumentados, mientras que son normales o incluso bajos en casos de CSA ligados a mutaciones en los genes ALAS2 o SLC25A38. Mediante microscop\u00eda electr\u00f3nica se observa acumulaci\u00f3n de hierro tanto en gr\u00e1nulos sideros\u00f3micos como en la mitocondria. Este gen codifica para el ant\u00edgeno epitelial transmembrana de la pr\u00f3stata (STEAP3) que est\u00e1 implicado en la regulaci\u00f3n del ciclo celular, apoptosis y en la secreci\u00f3n de prote\u00ednas por v\u00eda no cl\u00e1sica, incluyendo exosomas. En el metabolismo del hierro, el gen STEAP3\/TSAP6 codifica para una ferrireductasa implicada en la absorci\u00f3n de hierro por los gl\u00f3bulos rojos; esta prote\u00edna se expresa mucho en tejidos hematopoy\u00e9ticos donde se localiza en el endosoma. Los ratones que carecen del gen STEAP3\/TSAP6 presentan una anemia hipocr\u00f3mica microc\u00edtica severa y una maduraci\u00f3n anormal de reticulocito, con la v\u00eda endoc\u00edtica del receptor de transferrina afectada debido a una producci\u00f3n disminuida de exosomas (Ohgami et al., Blood, 2005).<\/p>\n <\/p>\n
Las formas sindr\u00f3micas <\/strong>(con afectaciones no solo hematol\u00f3gicas) de CSA<\/strong> son enfermedades gen\u00e9ticas raras debidas a mutaciones en los genes: PUS1, YARS2, SLC19A2 o TRNT1 y son todas de herencia autos\u00f3mica recesiva.<\/p>\n <\/p>\n
La miopat\u00eda mitocondrial y anemia siderobl\u00e1stica o\u00a0 miopat\u00eda con acidosis l\u00e1ctica y anemia siderobl\u00e1stica (MLASA) pertenece a la familia heterog\u00e9nea de las miopat\u00edas metab\u00f3licas. Se caracteriza por una intolerancia progresiva al ejercicio que se manifiesta durante la infancia y por la aparici\u00f3n de una anemia siderobl\u00e1stica en la adolescencia, as\u00ed como acidemia l\u00e1ctica y miopat\u00eda mitocondrial. La forma MLASA1<\/strong> es debida a mutaciones en el gen<\/strong> codificante para la pseudo-uridina sintasa nuclear 1 (PUS1<\/strong>), localizado en 12q24.33. La pseudouridinaci\u00f3n deficiente de los ARNt mitocondriales puede conducir a un trastorno de la fosforilaci\u00f3n oxidativa. La biopsia muscular muestra una actividad baja de los complejos 1 y 4 de la cadena respiratoria y la posibilidad de presentar inclusiones paracristalinas en la mayor\u00eda de las mitocondrias, observables por microscop\u00eda electr\u00f3nica.<\/p>\n <\/p>\n
La forma MLASA2<\/strong> (miopat\u00eda, acidosis l\u00e1ctica y la anemia siderobl\u00e1stica tipo 2) es debida a mutaciones en el gen YARS2 <\/strong>(Riley et al.,\u00a0 2010) que codifica para la enzima mitocondrial tirosil-tRNA sintetasa. Este trastorno muestra una marcada variabilidad fenot\u00edpica: algunos pacientes presentan un trastorno multi-sist\u00e9mico grave desde la infancia, incluyendo miocardiopat\u00eda e insuficiencia respiratoria que ocasiona muerte temprana, mientras que otros presentan en la segunda o tercera d\u00e9cada de vida un trastorno con anemia siderobl\u00e1stica y debilidad muscular leve.<\/p>\n <\/p>\n
La anemia megalobl\u00e1stica sensible a tiamina<\/strong> (AMST) se caracteriza por la tr\u00edada de anemia megalobl\u00e1stica, diabetes mellitus\u00a0tipo 1 y sordera neurosensorial. Las manifestaciones cl\u00ednicas de la anemia megalobl\u00e1stica pueden incluir hiporexia, letargia, cefalea, palidez, diarrea y parestesia en manos y pies. Otros signos cl\u00ednicos variables incluyen: distrofia retiniana, atrofia del nervio \u00f3ptico, estatura baja, anomal\u00edas cardiovasculares que incluyen defectos card\u00edacos cong\u00e9nitos como defectos septales ventriculares y\/o atriales y anomal\u00edas de la conducci\u00f3n\/arritmias, convulsiones y apoplej\u00edas. La variabilidad del fenotipo puede causar un retraso significativo entre la aparici\u00f3n de los s\u00edntomas y el diagn\u00f3stico preciso. Est\u00e1 causada por mutaciones heterog\u00e9neas en el transportador de alta afinidad a tiamina SLC19A2 <\/strong>(1q23.3). El diagn\u00f3stico diferencial incluye: s\u00edndrome de Wolfram, trastornos mitocondriales como el s\u00edndrome de Kearns-Sayre y el s\u00edndrome de Pearson (consulte estos t\u00e9rminos), as\u00ed como d\u00e9ficit en la dieta de vitamina B12 o de folato.<\/p>\n <\/p>\n
El S\u00edndrome de anemia siderobl\u00e1stica cong\u00e9nita-inmunodeficiencia de c\u00e9lulas B-fiebre peri\u00f3dica-retraso en el desarrollo (SIFD<\/strong>, de sus siglas en ingl\u00e9s) es una forma de anemia siderobl\u00e1stica constitucional caracterizada por anemia microc\u00edtica grave, linfopenia de c\u00e9lulas B, panhypogammaglobulinemia y neurodegeneraci\u00f3n variable. Es debido a mutaciones en el gen<\/strong> TRNT1<\/strong>, gen que codifica para la enzima de adici\u00f3n de CCA (EC 2.7.7.72), que es una enzima esencial que cataliza la adici\u00f3n de CCA en el extremo 3\u2019 de los precursores de ARNt. Esta reacci\u00f3n es un requisito previo fundamental para que los ARNt maduren y se aminoacilen para participar en la bios\u00edntesis de prote\u00ednas. La enfermedad se presenta en la infancia con episodios febriles recurrentes, trastornos gastrointestinales, retraso del desarrollo, convulsiones, ataxia y sordera neurosensorial. La mayor\u00eda de los pacientes requieren transfusi\u00f3n sangu\u00ednea regular, quelaci\u00f3n de hierro y reemplazo de inmunoglobulina intravenosa (IVIG). El trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas ha tenido \u00e9xito en alguno de estos casos.<\/p>\nAnemia siderobl\u00e1stica adquiridas. S\u00edndrome mielodispl\u00e1stico con sideroblastos en anillo (gen SF3B1)<\/strong><\/p>\n <\/p>\n
El SMD son trastornos clonales de las c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas caracterizados por citopenia perif\u00e9rica y la propensi\u00f3n a progresar a una leucemia mieloide aguda (LMA). La anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA) y la citopenia refractaria con displasia multilinaje y sideroblastos en anillo (CRDM-SA) son dos subtipos fenot\u00edpicamente bien definidos de SMD que se caracterizan por la presencia de sideroblastos en anillo.<\/p>\n
La sobrecarga de hierro es frecuente en pacientes con SMD e influye negativamente en la supervivencia en estos pacientes (peor supervivencia global y peor supervivencia libre de leucemia). La terapia prolongada de transfusiones de c\u00e9lulas rojas es un factor contribuyente a la sobrecarga de hierro, aunque muchos pacientes desarrollan una sobrecarga de hierro en una etapa temprana de la enfermedad, incluso antes de las transfusiones, probablemente debido a una eritropoiesis ineficiente. Una terapia de quelaci\u00f3n del hierro es por tanto beneficiosa en estos pacientes.<\/p>\n
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Recientemente se ha descrito que las mutaciones som\u00e1ticas en el gen SF3B1<\/strong> (un gen involucrado en maquinaria de empalme de ARN) son particularmente frecuentes (60-80%) en los pacientes con SMD-ARSA o CRDM-SA (Papaemmanuil E et al., 2011 NEJM).<\/p>\n <\/p>\n
Referencias<\/strong><\/p>\n <\/p>\n
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