Causas gen\u00e9ticas de DBA y asesoramiento gen\u00e9tico<\/strong><\/p>\nEl DBA se considera una ribosomopat\u00ed\u00ada, ya que este trastorno se debe casi exclusivamente a mutaciones haploinsuficientes en un gen de prote\u00edna ribosomal (RP) y da como resultado un defecto de maduraci\u00f3n de ARN preriosomal (ARNr) (Dianzani and Loreni, 2008). En aproximadamente el 30% de los pacientes diagnosticados no se encuentra ninguna mutaci\u00f3n (Wegman-Ostrosky and Savage 2017).<\/p>\n
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El DBA se ha asociado con variantes pat\u00f3genas en varios genes que codifican prote\u00ednas ribos\u00f3micas (genes RP) y en genes GATA1 y TSR2 (v\u00e9ase la tabla anterior).<\/p>\n
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El DBA debido a la mutaci\u00f3n en los genes de la RP se hereda de manera autos\u00f3mica dominante, ya que se sospecha que las mutaciones homocigotas en el modelo animal son letales. Los DBA relacionados con GATA1 y TSR2 se heredan de manera ligada al cromosoma X.<\/p>\n
Aproximadamente entre el 40% y el 45% de las personas con DBA autos\u00f3mico dominante han heredado la variante patog\u00e9nica de uno de los padres; aproximadamente del 55% al 60% tienen una variante patog\u00e9nica espor\u00e1dica o nueva. En varios casos familiares con un probando que hereda la mutaci\u00f3n de uno de los padres, el padre no muestra ning\u00fan fenotipo evidente y se considera un “portador silencioso”. Los portadores silenciosos tambi\u00e9n pueden padecer solo una macrocitosis sin anemia y\/o un eADA elevado.<\/p>\n
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Cada descendiente de un individuo con DBA autos\u00f3mico dominante tiene un 50% de probabilidades de heredar la variante patog\u00e9nica. Los varones con DBA debido a GATA1 o TSR2 pasan la variante patog\u00e9nica a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos. Las mujeres heterocigotas para una variante patog\u00e9nica GATA1 o TSR2 tienen un 50% de probabilidades de transmitir la variante patog\u00e9nica en cada embarazo: los varones que heredan la variante patog\u00e9nica se ver\u00e1n afectados; las mujeres que heredan la variante patog\u00e9nica ser\u00e1n portadoras y generalmente no se ver\u00e1n afectadas.<\/p>\n
Las pruebas de portador a parientes femeninos en riesgo son posibles si se ha identificado en la familia la variante patog\u00e9nica GATA1 o TSR2. Las pruebas prenatales para embarazos con riesgo mayor son posibles si se ha identificado la variante patog\u00e9nica familiar.<\/p>\n
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Gesti\u00f3n <\/strong>(Shimamura and Alter, 2010; Vlachos and Muir, 2010, Horos and von Lindern, 2012)<\/p>\n <\/p>\n
Tratamiento de las manifestaciones: El tratamiento con corticosteroides, recomendado en ni\u00f1os mayores de 12 meses, mejora inicialmente el recuento de gl\u00f3bulos rojos en aproximadamente el 80% de las personas afectadas. La transfusi\u00f3n cr\u00f3nica con concentrados de hemat\u00edes es inicialmente necesaria mientras se realiza el diagn\u00f3stico y en aquellos que no responden a los corticosteroides. El trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas (TCMH), el \u00fanico tratamiento curativo para las manifestaciones hematol\u00f3gicas del DBA, a menudo se recomienda para aquellos que dependen de transfusiones o desarrollan otras citopenias. El tratamiento de tumores malignos debe ser coordinado por un onc\u00f3logo. La quimioterapia debe administrarse con precauci\u00f3n ya que puede ocasionar citopenia prolongada e intoxicaciones a posteriori<\/em>.<\/p>\n <\/p>\n
Prevenci\u00f3n de complicaciones secundarias: la sobrecarga de hierro relacionada con la transfusi\u00f3n es la complicaci\u00f3n m\u00e1s com\u00fan en individuos dependientes de transfusiones. Se recomienda la terapia de quelaci\u00f3n por hierro con deferasirox por v\u00ed\u00ada oral o desferrioxamina por v\u00ed\u00ada subcut\u00e1nea despu\u00e9s de diez a 12 transfusiones. Los efectos secundarios relacionados con los corticosteroides tambi\u00e9n se deben controlar de cerca, especialmente en relaci\u00f3n con el riesgo de infecci\u00f3n, retraso del crecimiento y p\u00e9rdida de densidad \u00f3sea en los ni\u00f1os en crecimiento. A menudo, los individuos recibir\u00e1n terapia de transfusi\u00f3n si estos efectos secundarios no son soportables.<\/p>\n
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Vigilancia: conteos sangu\u00edneos completos varias veces al a\u00f1o; aspirado\/biopsia de m\u00e9dula \u00f3sea peri\u00f3dicamente para evaluar la morfolog\u00eda y la celularidad en el caso de otra citopenia o un cambio en la respuesta al tratamiento. En individuos dependientes de esteroides: controlar la presi\u00f3n arterial y el crecimiento (en ni\u00f1os).<\/p>\n
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Agentes\/circunstancias a evitar: Deferiprona para el tratamiento de la sobrecarga de hierro, que ha provocado neutropenia severa en algunas personas con DBA; infecci\u00f3n (especialmente en aquellos pacientes con corticosteroides).<\/p>\n
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Evaluaci\u00f3n de familiares en riesgo: las pruebas gen\u00e9ticas moleculares de los familiares en riesgo de un probando con una variante patog\u00e9nica conocida permiten un diagn\u00f3stico precoz y una monitorizaci\u00f3n adecuada de fallo de la m\u00e9dula \u00f3sea, anomal\u00edas f\u00edsicas y c\u00e1nceres relacionados.<\/p>\n
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Referencias<\/strong><\/p>\n\n- Dianzani, I., Loreni, F., 2008. Diamond-Blackfan anemia: a ribosomal puzzle. Haematologica 93 (11), 1601-1604.<\/li>\n
- Fargo, J.H., Kratz, C.P., Giri, N., Savage, A., Wong, C., Backer, K., et al., 2013. Erythrocyte adenosine deaminase: diagnostic value for Diamond-Blackfan anaemia. Br. J. Haematol. 160 (4), 547-554 PubMed PMID: 23252420.<\/li>\n
- Horos, R., von Lindern, M., 2012. Molecular mechanisms of pathology and treatment in diamond blackfan anaemia. Br. J. Haematol. 159 (5), 514-527<\/li>\n
- Shimamura, A., Alter, B.P., 2010. Pathophysiology and management of inherited bone marrow failure syndromes. Blood Rev. 24 (3), 101-122.<\/li>\n
- Vlachos, A., Ball, S., Dahl, N., Alter, B.P., Sheth, S., Ramenghi, U., et al., 2008. Diagnosing and treating Diamond Blackfan anaemia: results of an international clinical consensus conference. Br. J. Haematol. 142 (6), 859-876.<\/li>\n
- Vlachos, A., Muir, E., 2010. How I treat Diamond-Blackfan anemia. Blood 116 (19), 3715-3723<\/li>\n
- Vlachos, A., Rosenberg, P.S., Atsidaftos, E., Alter, B.P., Lipton, J.M., 2012. Incidence of neoplasia in diamond blackfan anemia: a report from the diamond blackfan anemia registry. Blood 119 (16), 3815-3819.<\/li>\n
- Wegman-Ostrosky, T., Savage, S.A., 2017. The genomics of inherited bone marrow failure: from mechanism to the clinic. Br. J. Haematol. 177 (4), 526-542<\/li>\n<\/ul>\n
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