Estudis genètics per Panells NGS
Panell d’anèmia de Fanconi (Codi 10090)
L’anèmia de Fanconi (AF) (OMIM #227645, #227645, #227646, #227650, #300514, #600901, #603467, #609053, #609054, #610832, #613390, #613951, #614082, #614083, #615272, #616435, #617243, #617244, #617247) és un trastorn hereditari complex on es veuen afectats gens implicats en la reparació de l’ADN i en l’estabilitat genòmica. S’han identificat 22 gens associats amb la malaltia.
El patró d’herència és generalment autosòmic recessiu, però s’han descrit casos amb transmissió lligada a l’X (gen FANCB) i casos d’herència autosòmica dominant (gen FANCR). Les mutacions del gen FANCA són les més representades (70-80% al nostre medi).
La prova diagnòstica inicial és l’avaluació de la fragilitat cromosòmica en limfòcits induïda per diepoxibutà (DEB) o mitomicina (MMC). En els casos incerts o negatius amb alta sospita clínica, s’ha de realitzar l’estudi en fibroblasts, ja que pot existir un fenòmen de mosaicisme somàtic. Resulta imprescindible completar el diagnòstic d’AF amb la caracterització del subtipus i les mutacions patogèniques de la malaltia, ja que es confirma el diagnòstic, es posibilita la detecció de portadors, i es facilita el diagnòstic prenatal i preimplantacional.
La freqüència de portadors heterozigots estimada és del 0,3-1%, amb una prevalença esperada de 1-9/1.000.000 de naixements. En algunes poblacions, la freqüència de portadors és molt més gran, degut a les mutacions fundadores, encara que es distribueix per tot tipus de races i ètnies. Fins ara, s’ha descrit més de 2.000 casos.
En relació a les manifestacions clíniques, la insuficiència de medul·la òssia acostuma a aparèixer al voltant del 7 anys d’edat. En el curs de la malaltia, un 90-98% de pacients desenvoluparà fallida medul·lar abans dels 40 anys. Aquesta característica, així com la incidència més elevada de tumors, semblen relacionades amb més factors, i no només l’agressió que rep l’ADN: s’ha descrit un excés de radicals lliures d’oxigen a les cèl·lules de Fanconi, així com alguns defectes mitocondrials. Els pacients poden desenvolupar leucèmia mieloide aguda, freqüentment precedida de síndrome mielodisplàstica. També presenten molta predisposició a l’aparició de tumors sòlids al cap, coll o regió anogenital. En dues terceres parts dels pacients, els primers signes d’AF són les manifestacions congènites que poden afectar a l’esquelet, pell, sistema urogenital, sistema cardiopulmonar, aparell gastrointestinal, i sistema nerviós central. També poden presentar anomalies menors com pes i alçada baixos, microcefàlia i/o microftàlmia. Són freqüents les alteracions en la pigmentació i l’hipoplàsia de l’eminència tenar. Gairebé un 20% dels pacients presenta malformacions a l’oïda. Les malformacions congènites poden variar en una mateixa família. Quan les malformacions congènites no són prominents, el diagnòstic por endarrerir-se fins a l’aparició d’insuficiència medul·lar. La fertilitat està molt malmesa en homes, i afectada en la meitat de les dones. En cas de que es desenvolupi gestació, aquesta sol ser complicada.
L’AF s’ha de descartar en tots els casos de pacients joves amb insuficiència de medul·la òssia d’origen desconegut. En el diagnòstic diferencial d’ha de considerar altres síndromes de predisposició al càncer o amb pancitopènia (anèmia de Diamond-Blackfan, pancitopènia d’origen immune).
L’únic tractament curatiu per les manifestacions hematològiques és el transplantament de progenitors hematopoètics (TPH). En el TPH a partir de donants familiars, l’ús d’acondicionaments d’intensitat reduïda amb fludarabina i depleció de limfòcits T a l’inòcul està donant resultats excel·lents, amb millora de la supervivència i disminució de la incidència de neoplàsies secundàries. Desgraciadament, en la majoria dels casos no es disposa d’un donant famiiar, pel que s’ha de recórrer al donant no emparentat o al cordó umbilical. La supervivència està al voltant d’un 70%. Tot i això, aquest procés tendeix a augmentar el risc de tumor sòlid, el que s’ha de seguir amb especial atenció. La teràpia gènica es troba en fases molt avançades d’investigació. El tractament de suport inclou transfusions de concentrats d’hematies o plaquetes. El tractament simptomàtic inclou l’administració d’andrògens orals, el que millora els paràmetres sanguinis, especialment el nombre d’hematies. S’ha de considerar l’administració de factors de creixement hematopoètic si precisa. Després del desenvolupament de tumors malignes, el tractament es complica degut a la sensibilitat a la radiació i a la quimioteràpia dels pacients.
La insuficiència de moll d’os i els tumors malignes condueixen a un pronòstic desfavorable amb una esperança de vida reduïda, que ha millorat gràcies al TPH i al tractament amb andrògens.
Referències
- Ghemlas I, Li H, Zlateska B, Klaassen R, Fernandez CV, Yanofsky RA et al. Improving diagnostic precision, care and syndrome definitions using comprehensive next-generation sequencing for the inherited bone marrow failure syndromes. J Med Genet. 2015;52:575-84.
- Dietz AC, Mehta PA, Vlachos A, Savage SA, Bresters D, Tolar J et al. Current Knowledge and Priorities for Future Research in Late Effects after Hematopoietic Cell Transplantation for Inherited Bone Marrow Failure Syndromes: Consensus Statement from the Second Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium International Conference on Late Effects after Pediatric Hematopoietic Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23:726-735.
- MacMillan ML1, Wagner JE. Haematopoeitic cell transplantation for Fanconi anaemia – when and how? Br J Haematol. 2010;149:14-21
- Alter BP. Fanconi anemia and the development of leukemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2014;27:214-21
- Adair JE, Sevilla J, Heredia CD, Becker PS, Kiem HP1, Bueren J. Lessons Learned from Two Decades of Clinical Trial Experience in Gene Therapy for Fanconi Anemia. Curr Gene Ther. 2017;16:338-348