Estudios genéticos por Paneles NGS
Panel de Protoporfiria Eritropoyética y Porfiria eritropoyética congénita (Código 10080)
La protoporfiria eritropoyética (PPE) es un trastorno hereditario del metabolismo del grupo hemo, caracterizado por la acumulación de la protoporfirina en sangre, eritrocitos y tejidos, y por manifestaciones cutáneas de fotosensibilidad.
La PPE se ha descrito en todo el mundo, con una prevalencia que varía entre 1 por 75.000 y 1 por 200.000.
Suele manifestarse en la infancia temprana tras las primeras exposiciones al sol. La PPE se caracteriza por manifestaciones cutáneas de fotosensibilidad dolorosa aguda, con eritema y edema, a veces con petequia, junto con sensaciones de prurito y de ardor sin formación de ampollas, al exponerse a la luz solar o artificial (400-700 nm). Estos episodios presentan una gravedad variable en función de la duración de la exposición y pueden resultar en lesiones crónicas permanentes en la zona de piel expuesta. Como la protoporfirina es una molécula lipofílica excretada por el hígado, los pacientes con PPE están en riesgo de colelitiasis con episodios obstructivos, y de enfermedad hepática crónica que puede evolucionar a una insuficiencia hepática aguda.
La PPE es un trastorno de por vida, cuyo pronóstico depende de la evolución de la enfermedad hepática. Sin embargo, la fotosensibilidad puede tener un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes con PPE.
En la mayoría de pacientes, la PPE es consecuencia de una deficiencia parcial del último enzima de la ruta de biosíntesis del grupo hemo (codificado por el gen FECH(18q21.2-q21.3). La PPE parece heredarse como una enfermedad autosómica dominante, cuya expresión clínica está modulada por la presencia del alelo transhipomórfico IVS3-48C en el gen FECH; aunque la herencia recesiva con dos alelos FECH mutados también ha sido descrita.
En aproximadamente un 2-5% de los pacientes, se ha demostrado que la enfermedad está causada por mutaciones de ganancia de función en el gen aminolevulínico ácido sintetasa 2, gen ALAS2 (Xp11.21); en este caso la enfermedad se denomina protoporfiria dominante ligada al X.
El diagnóstico se establece detectando el aumento del nivel de protoporfirina en el plasma y en los glóbulos rojos, y por un pico de fluorescencia del plasma a 634 nm. Es aconsejable investigar la afectación hepática, el nivel de actividad de la ferroquelatasa, realizar análisis genéticos (mutaciones en FECH, presencia del alelo transhipomórfico IVS3-48C, y de mutaciones en el gen ALAS2) y estudios familiares.
El diagnóstico diferencial debe incluir reacciones fototóxicas a fármacos, hidroavacciniforme, urticaria solar, dermatitis de contacto, angioedema y, en algunos casos, otros tipos de porfiria.
Porfiria eritropoyética congénita
La porfiria eritropoyética congénita, o enfermedad de Günther, es una forma de porfiria eritropoyética caracterizada por una fotodermatosis muy severa y mutilante.
Desde su descripción a finales del siglo XIX, alrededor de 200 casos han sido reportados en la literatura.
La enfermedad se manifiesta con más frecuencia al nacer con una fotosensibilidad cutánea extrema que es severa y mutilante. Los principales signos son lesiones cutáneas bulosas y rápidamente erosivas en la superficie de la piel expuesta al sol ya la luz (manos, cara, pies). La orina es a menudo muy roja/marrón y colorea el pañal de los niños afectados. En formas muy graves, los pacientes presentan hemólisis de diferente gravedad. Puede aparecer una esplenomegalia significativa, relacionada con una anemia hemolítica. La afectación ósea es constante, con afectación de la arquitectura ósea y riesgo de múltiples fracturas.
En formas graves la anemia hemolítica y, en particular, la trombocitopenia dominan el pronóstico y disminuyen considerablemente la esperanza de vida de los pacientes. Las múltiples fracturas a menudo causan discapacidades de la movilidad. Recientemente, el trasplante de médula ósea ha mejorado espectacularmente el pronóstico de la porfiria eritropoyética congénita (especialmente si el paciente es joven) mediante la curación de lesiones cutáneas y haciendo que desaparezca la anemia hemolítica.
La porfiria eritropoyética congénita es causada por una deficiencia del enzima uroporfirinogeno-sintasa (proteína URO-S, cuarta enzima en la vía de biosíntesis del grupo hemo) que conduce a una acumulación masiva de porfirinas isómera I (uro y coproporfirinas) en la médula ósea. La deficiencia enzimática es causada por mutaciones del gen UROS, que codifica URO-S. La transmisión es autosómica recesiva. Cabe señalar que existe un cierto grado de correlación genotipo-fenotipo mediante la identificación de mutaciones «severas» o «moderadas». En el 50% de los casos la mutación «severa» C73R está presente.
El diagnóstico se basa en la evidencia de una acumulación masiva de porfirinas I isoméricas en la orina y la sangre. La evidencia de una deficiencia de URO-S en glóbulos rojos y la identificación de mutaciones causales del gen UROS permiten un diagnóstico confirmado.
El diagnóstico diferencial puede incluir porfiria hepatoeritropioética.
Referencias
- Deybach, J.-C., de Verneuil, H., Boulechfar, S., Grandchamp, B., Nordmann, Y. Point mutations in the uroporphyrinogen III synthase gene in congenital erythropoietic porphyria (Gunther’s disease). Blood 75: 1763-1765, 1990. [PubMed: 2331520]
- Gouya, L., Deybach, J. C., Lamoril, J., Da Silva, V., Beaumont, C., Grandchamp, B., Nordmann, Y. Modulation of the phenotype in dominant erythropoieticprotoporphyria by a low expression of the normal ferrochelatase allele. Am. J. Hum. Genet. 58: 292-299, 1996. [PubMed: 8571955]
- Gross, U., Hoffmann, G. F., Doss, M. O. Erythropoietic and hepatic porphyrias. J. Inherit. Metab. Dis. 23: 641-661, 2000. [PubMed: 11117426]
- Todd, D. J. Erythropoieticprotoporphyria. Brit. J. Derm. 131: 751-766, 1994. [PubMed: 7857832]
- Whatley, S. D., Ducamp, S., Gouya, L., Grandchamp, B., Beaumont, C., Badminton, M. N., Elder, G. H., Holme, S. A., Anstey, A. V., Parker, M., Corrigall, A. V., Meissner, P. N., Hift, R. J., Marsden, J. T., Ma, Y., Mieli-Vergani, G., Deybach, J.-C., Puy, H. C-terminal deletions in the ALAS2 gene lead to gain of function and cause X-linked dominant protoporphyria without anemia or iron overload. Am. J. Hum. Genet. 83: 408-414, 2008. [PubMed: 18760763]